Pasninkas ir vėžys: molekuliniai mechanizmai ir klinikinė taikymas

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ir Valter D. Longo

Anotacija | Vėžio ląstelių jautrumas maistinių medžiagų trūkumui ir jų priklausomybė nuo specifinių metabolitų yra vėžio požymiai. Dėl nevalgius ar nevalgiusių mitybų (FMD) atsiranda daug pokyčių augimo veiksniuose ir metabolito lygiuose, sukuriant aplinką, kuri gali sumažinti vėžio ląstelių gebėjimą prisitaikyti ir išgyventi ir taip pagerinti vėžio terapijos poveikį. Be to, nevalgius ar NVN padidina atsparumą chemoterapijai įprastose, bet ne vėžinėse ląstelėse ir skatina normalų audinių regeneraciją, o tai gali padėti išvengti žalingo ir galimai pavojingo gydymo šalutinio poveikio. Nors pacientai nepakankamai toleruoja nevalgius, abu gyvūnai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad mažo kaloringumo FMD ciklai yra įmanomi ir apskritai saugūs. Keletas klinikinių tyrimų, kuriais įvertinamas nevalgius ar NVN poveikis gydymui atsiradusiems nepageidaujamiems reiškiniams ir veiksmingumo rezultatams. Siūlome, kad MTV ir chemoterapijos, imunoterapijos ar kitų gydymo būdų derinys būtų potencialiai perspektyvi strategija siekiant padidinti gydymo efektyvumą, užkirsti kelią atsparumui ir sumažinti šalutinį poveikį.

Su mityba ir su gyvensena susiję veiksniai yra pagrindiniai vėžio atsiradimo rizikos veiksniai, kai kurie vėžiniai susirgimai labiau priklauso nuo mitybos įpročių nei kiti19 Atsižvelgiant į šią sąvoką, apskaičiuota, kad nutukimas sudaro 14% 20% nuo visų su vėžiu susijusių mirčių Jungtinėje Karalystėje. States7, dėl kurių buvo priimtos gairės dėl mitybos ir fizinio aktyvumo, siekiant sumažinti vystymosi riziką vėžys6. Be to, atsižvelgiant į kylantį vėžinių ląstelių, bet ne normalių audinių, polinkį nepaklusti prieš augimą nukreiptiems signalams (dėl onkogeninių mutacijų) 10 ir jų nesugebėjimo tinkamai prisitaikyti prie nevalgymo sąlygų11,12, auga susidomėjimas galimybe, kad tam tikros riboto kaloringumo dietos taip pat gali tapti neatsiejama vėžio prevencijos ir, galbūt, vėžio gydymo dalimi, kaip priemone padidinti priešvėžinių vaistų veiksmingumą ir toleravimą11.

Nors per pastarąjį dešimtmetį mes matėme precedento neturinčius pokyčius ir nepaprastą pažangą vėžio gydyme14,15, vis dar yra būtinybė veiksmingiau ir galbūt gydomieji metodai forumas navikai bet taip pat ir, kaip svarbu, strategijoms, kuriomis siekiama sumažinti vėžio gydymo šalutinį poveikį15,16. Gydymo atsiradusių nepageidaujamų reiškinių (TEAE) klausimas yra viena iš pagrindinių kliūčių medicinos onkologijoje15,16. Iš tiesų daugelis vėžiu sergančių pacientų patiria ūminį ir (arba) ilgalaikį vėžio gydymo šalutinį poveikį, dėl kurio gali prireikti hospitalizavimo ir agresyvaus gydymo (pvz., Antibiotikų). hematopoetinis augimo faktoriai ir kraujo perpylimas) ir labai paveikė jų gyvenimo kokybę (pavyzdžiui, \ t chemoterapija periferinė neuropatija). Taigi, veiksmingos toksiškumo mažinimo strategijos yra pagrįstos ir tikimasi turėti didelį medicininį, socialinį ir ekonominį poveikį16.

Pasninkavimas verčia sveikas ląsteles patekti į lėtą pasiskirstymą ir labai apsaugotą režimą, kuris apsaugo juos nuo toksiškų įžeidimų, kilusių iš vėžio vaistų, tuo pačiu metu jautrindamas skirtingas vėžio ląstelių rūšis. Šis atradimas reiškia, kad viena mitybos intervencija gali padėti spręsti skirtingus ir vienodai svarbius vėžio terapijos aspektus.

Šioje išvados straipsnyje aptariame biologinės priežasties, dėl kurios vartojamos nevalgius ar nevalgius, mitybos (SNL), kad būtų išvengta TEAE, bet taip pat siekiant užkirsti kelią ir gydyti vėžį. Mes taip pat iliustruojame šio eksperimentinio požiūrio įspėjimus18,19 ir paskelbtus bei vykstančius klinikinius tyrimus, kuriuose pacientams, sergantiems vėžiu, buvo taikomi nevalgius ar NVN.

Sisteminis ir korinio pasninko atsakas

Pasninkavimas lemia daugelio metabolinių takų, susijusių su jungikliu, aktyvumo pokyčius, kurie gali generuoti energiją ir metabolitus, naudojant anglies šaltinius, išskiriamus iš riebalinio audinio ir iš dalies iš raumenų. Cirkuliuojančių hormonų ir metabolitų kiekio pokyčiai mažina ląstelių pasiskirstymą ir metabolinio aktyvumo normalių ląstelių ir galiausiai apsaugo juos nuo chemoterapinių insultų11,12. Vėžinės ląstelės, nesilaikydamos šių badavimo sąlygų diktuojamų anti-augimo nurodymų, gali turėti priešingą atsaką į normalias ląsteles ir dėl to tampa jautresnės chemoterapijai ir kitoms vėžio terapijoms.

Sisteminis atsakas į nevalgius

Atsakas į nevalgius iš dalies organizuojamas gliukozės, insulino, gliukagono, augimo hormono (GH), IGF1, gliukokortikoidų kiekiu. ir adrenalinas. Pradinėje po absorbcijos fazėje, kuri paprastai trunka 6–24 valandas, insulino lygis pradeda mažėti, o gliukagono lygis pakyla, skatindamas suskaidyti kepenų glikogeno atsargas (kurios išsenka maždaug po 24 valandų) ir dėl to atsirasti gliukozės energijos.

Gliukagonas ir mažas insulino kiekis taip pat skatina trigliceridų (kurie daugiausia laikomi riebaliniame audinyje) skaidymąsi į glicerolį ir laisvas riebalų rūgštis. Pasninko metu didžioji dalis audinių naudoja riebalų rūgštis energijai gauti, o smegenys remiasi gliukoze ir ketoniniais kūnais, kuriuos gamina hepatocitai (ketonų kūnus galima gaminti iš acetil-CoA, gauto iš riebalų rūgščių? -Oksidacijos, arba iš ketogeninių amino rūgščių). Ketogeninio nevalgymo fazėje ketoninių kūnų koncentracija pasiekia milimolinį intervalą, paprastai prasideda po 2-3 dienų nuo pasninko pradžios. Kartu su riebalų gaunamu gliceroliu ir amino rūgštimis ketoniniai kūnai skatina gliukoneogenezę, kuri palaiko maždaug 4 mM (70 mg / dl) koncentraciją gliukozės, kurią dažniausiai naudoja smegenys.

Gliukokortikoidai ir adrenalinas taip pat padeda nukreipti metabolines adaptacijas pasninkavimas, padeda išlaikyti cukraus kiekį kraujyje ir stimuliuoja lipolizę20,21. Pažymėtina, kad, nors pasninkas gali bent laikinai padidinti GH lygį (padidinti gliukogenogenezę ir lipolizę bei sumažinti periferinį gliukozės įsisavinimą), nevalgius sumažėja IGF1 koncentracija. Be to, esant nevalgius, IGF1 biologinis aktyvumas yra iš dalies apribotas insulino tipo augimo faktoriaus prisijungimo baltymo 1 (IGFBP1), kuris jungiasi prie cirkuliuojančio IGF1, kiekio ir neleidžia jo sąveikai su atitinkamu ląstelių paviršiaus receptorių22.

Galiausiai, pasninkas mažina cirkuliuojančio leptino, hormono, kurį daugiausia gamina adipocitai, slopinantį alkį, lygį, tuo pačiu didinant adiponektino kiekį, kuris padidina riebalų rūgščių suskirstymą23,24. Taigi, žinduolių sisteminio atsako į nevalgius požymiai yra mažas gliukozės ir insulino kiekis, didelis gliukagono ir ketonų kiekis, mažas IGF1 ir leptino kiekis bei didelis adiponektino kiekis.

Mobilusis atsakas į nevalgius

Įrodyta, kad sveikų ląstelių atsakas į nevalgymą yra evoliuciškai išsaugotas ir suteikia ląstelių apsaugą, ir bent jau modelių organizmuose padidėja gyvenimo trukmė ir sveikata12,22,25-31 IGF1 signalizacija kaskada yra raktas signalizacija būdas, dalyvaujantis tarpininkaujant nevalgius ląstelių lygiu. Normaliai maitinantis, vartojant baltymus ir padidėjus aminorūgščių kiekiui, padidėja IGF1 lygis ir stimuliuojamas AKT bei mTOR aktyvumas, taip skatinant baltymų sintezę. Priešingai, nevalgius IGF1 lygis ir signalo perdavimas pasroviui sumažėja, sumažinant AKT sukeltą žinduolių FOXO transkripcijos faktorių slopinimą ir leidžiant šiems transkripcijos veiksniams transaktyvuoti genus, todėl aktyvuojami fermentai, tokie kaip hemoksigenazė 1 (HO1), superoksido dismutazė ( SOD) ir katalazė, pasižyminti antioksidaciniu aktyvumu ir apsauginiu poveikiu Didelis gliukozės kiekis stimuliuoja baltymų kinazę A (PKA) signalizacija, kuris neigiamai reguliuoja pagrindinės energijos jutiklio AMP aktyvuotą baltymų kinazę (AMPK) 35, kuris savo ruožtu apsaugo nuo streso atsparumo transkripcijos faktoriaus ankstyvo augimo atsako baltymo 1 (EGR1) (Msn2 ir / arba Msn4 mielėse) ekspresijos 26,36 .

Pasninkas ir dėl to atsiradęs gliukozės apribojimas slopina PKA aktyvumą, padidina AMPK aktyvumą ir suaktyvina EGR1 ir taip pasiekia ląstelių apsauginį poveikį, įskaitant tuos, kurie yra miokarde22,25,26. Galiausiai, nevalgius ir snukio ir nagų ligos (žr. Toliau pateiktą jų sudėtį) taip pat gali skatinti regeneracinį poveikį (1 langelis) molekuliniais mechanizmais, kai kurie iš jų yra susiję su vėžiu, pavyzdžiui, padidėjusia autofagija ar sirtuino aktyvumo indukcija .

Mitybos metodai vėžio FMD

Mitybos metodai, pagrįsti nevalgymu, buvo išsamiau ištirti onkologijoje tiek ikiklinikoje, tiek klinikoje, apima vandens nevalgymą (susilaikymas nuo visų maisto produktų ir gėrimų, išskyrus vandenį) ir snukio ir nagų liga 11,12,17,25,26,50, 60, 1, 48, XNUMX, XNUMX, XNUMX (lentelė). XNUMX). Preliminarūs klinikiniai duomenys rodo, kad norint pasiekti kliniškai reikšmingą onkologinį poveikį, pvz., Užkirsti kelią chemoterapijos sukeltam sveikų audinių DNR pažeidimui ir palaikyti palaikymą, gali prireikti bent XNUMX valandų pasninko. pacientas chemoterapijos gyvenimo kokybė.

Tačiau dauguma pacientų atsisako pasninkaudami nevalgius arba jiems kyla sunkumų, todėl sunku pagrįsti galimą su tuo susijusį padidinto kalorijų ir mikroelementų trūkumo pavojų. LOPL yra mediciniškai sukurtas mitybos režimas, kuriame yra labai nedaug kalorijų (tai yra paprastai nuo 300 iki 1,100 kcal per dieną), cukrų ir baltymus, kurie atkuria daugelį nevalgymo padarinių, tačiau pacientai geriau laikosi ir sumažina mitybos riziką22,61,62, 3. LOPL metu pacientai paprastai gauna neribotą kiekį vandens, mažas, standartizuotas daržovių sultinių, sriubų, sulčių, riešutų plytelių ir žolelių arbatos porcijas, taip pat mikroelementų papildus. Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 5 sveikų asmenų 1 mėnesių FMD ciklai per mėnesį, dieta buvo gerai toleruojama ir sumažėjo kamieno bei viso kūno riebalų, kraujospūdžio ir IGF62 lygis3. Ankstesniuose ir vykstančiuose onkologiniuose klinikiniuose tyrimuose nevalgius ar LOPL paprastai buvo skiriama kas 4–1 savaites, pavyzdžiui, kartu su chemoterapijos režimais, o jų trukmė svyravo nuo 5 iki 52,53,58,61,63 dienų 68 . Svarbu tai, kad šiame tyrime nebuvo pranešta apie jokius rimtus nepageidaujamus reiškinius (G3 lygis ar aukštesnis, pagal nepageidaujamų reiškinių bendrus terminologijos kriterijus) 52,53,58,61.

Ketogeninės dietos

Ketogeninės dietos (KD) yra dietos, kurių kalorijų, riebalų ir angliavandenių kiekis yra normalus69,70. Klasikiniame KD riebalų ir bendros angliavandenių bei baltymų masės santykis yra 4: 1. Pažymėtina, kad snukio ir nagų ligos yra ketogeninės, nes jose yra daug riebalų ir jos gali sukelti reikšmingą cirkuliuojančių ketoninių organizmų lygio padidėjimą (? 0.5 ​​mmol / l). Žmonėms KD taip pat gali sumažinti IGF1 ir insulino kiekį (daugiau nei 20%, palyginti su pradine verte), nors šiam poveikiui įtakos turi angliavandenių ir baltymų kiekis dietoje ir jų rūšys71. KD gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje, tačiau paprastai jie lieka normos ribose (t. Y.> 4.4 mmol / l) 71.

Pažymėtina, kad KD gali būti veiksminga siekiant užkirsti kelią gliukozės ir insulino padidėjimui, kuris paprastai atsiranda reaguojant į PI3K inhibitorius, kuris buvo pasiūlytas apriboti jų veiksmingumą72. Tradiciškai KD buvo naudojami gydant refrakterinę epilepsiją, daugiausia vaikų69. Pelių modeliuose KD sukelia priešvėžinį poveikį, ypač glioblastomos atveju 70,72. Klinikiniai tyrimai rodo, kad KD, vartojant kaip pavienius vaistus, vėžiu sergantiems pacientams tikriausiai neturi esminio terapinio aktyvumo, ir rodo, kad reikėtų ieškoti galimo šių dietų privalumų kartu su kitais metodais, tokiais kaip chemoterapija, radioterapija, antiangiogeniniai vaistai, PI86K inhibitoriai ir FMDs72,73.

Buvo pranešta, kad KD turi neuroprotekcinį poveikį periferiniams nervams ir hipokampui87,88. Tačiau dar reikia nustatyti, ar KD taip pat turi proregeneracinį poveikį, panašų į badavimą ar FMD (1 langelis), ir ar KD taip pat gali būti naudojami gyviems žinduoliams apsaugoti nuo chemoterapijos toksiškumo. Pažymėtina, kad pasninko ar snukio ir nagų ligos regeneracinis poveikis yra maksimaliai padidintas perėjus iš bado reagavimo režimo, kuris apima ląstelių komponentų irimą ir daugelio ląstelių mirtį, ir pakartotinio maitinimo periodu, kai ląstelės ir audiniai išgyvena rekonstrukcija22. Kadangi KD nepriverčia pereiti į bado režimą, neskatina didelio ląstelių komponentų ir audinių skaidymo ir neįtraukia pakartotinio maitinimo laikotarpio, mažai tikėtina, kad jie sukels koordinuoto atsinaujinimo tipą, pastebėtą per FMD maitinimą.

Kalorijų apribojimas

Nors lėtinis kalorijų apribojimas (CR) ir dietos, kuriose trūksta specifinių aminorūgščių, labai skiriasi nuo periodiško nevalgymo, su nevalgymu ir FMD joms būdingas daugiau ar mažiau selektyvus maistinių medžiagų apribojimas ir jie turi priešvėžinį poveikį81,89 112. CR paprastai apima lėtinį 20-30% sumažėjusį suvartojamos energijos kiekį, palyginti su įprastu kalorijų kiekiu, kuris leistų asmeniui išlaikyti normalų svorį113,114. Tai labai veiksminga mažinant kardiovaskulinius rizikos veiksnius ir vėžio paplitimą organizmuose, įskaitant primatus108,109,114.

Tačiau CR gali sukelti šalutinį poveikį, pvz., Fizinės išvaizdos pokyčius, padidėjusį jautrumą šalčiui, sumažėjusį stiprumą, menstruacijų sutrikimus, nevaisingumą, libido praradimą, osteoporozę, lėtesnį žaizdų gijimą, maisto maniją, dirglumą ir depresiją. Pacientams, sergantiems vėžiu, yra didelis susirūpinimas, kad jis gali sustiprinti nepakankamą mitybą ir kad tai neišvengiamai sukels per daug liesos kūno masės praradimą18,113, 116, 114. CR sumažina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius, nors ir išlieka normos ribose1. Žmonėms lėtinis CR neturi įtakos IGF117 lygiui, nebent taip pat įgyvendinamas vidutinis baltymų apribojimasXNUMX.

Tyrimai rodo, kad mažinant mTORC1 signalizaciją Paneth ląstelėse, CR padidina savo kamieninių ląstelių funkciją ir apsaugo žarnyno atsargas nuo DNR pažeistos118,119, tačiau nežinoma, ar CR taip pat skatina regeneracinį poveikį kitiems organams. Taigi turimi duomenys rodo, kad nevalgius ir snukio ir nagų ligos sukelia metabolinį, regeneracinį ir apsauginį profilį, kuris yra ryškus ir galbūt stipresnis nei KD ar CR.

Pasninkas ir FMD terapijoje: poveikis hormonų ir metabolitų lygiui

Daugelis cirkuliuojančių hormonų ir metabolitų, kurie paprastai pastebimi reaguojant į nevalgius, pokyčiai gali sukelti priešvėžinį poveikį (tai yra sumažėjęs gliukozės, IGF1, insulino ir leptino kiekis ir padidėjęs adiponektino kiekis). arba užtikrinti sveikų audinių apsaugą nuo šalutinio poveikio (ty sumažėjusio IGF23,120,121 ir gliukozės kiekio). Kadangi ketonų kūnai gali slopinti histono dezacetazes (HDAC), dėl nevalgius padidėjęs ketonų organų kiekis gali padėti sulėtinti naviko augimą ir skatinti diferenciaciją per epigenetinius mechanizmus1.

Tačiau įrodyta, kad ketoninis kūno acetoacetatas vietoj to, kad pagreitintų tam tikrų navikų, tokių kaip melanomos su mutavusia BRAF123, augimą. Tie pokyčiai, dėl kurių yra rimčiausių įrodymų apie teigiamą pasninko ir FMD poveikį vėžiui, yra IGF1 ir gliukozės kiekio sumažėjimas. Molekuliniu lygiu nevalgius ar FMD sumažina tarpląstelinio signalo kaskadas, įskaitant IGF1R AKT mTOR S6K ir cAMP PKA signalizaciją, padidina autofagiją, padeda normalioms ląstelėms atlaikyti stresą ir skatina priešvėžinį imunitetą25,29,56,124

Diferencinis streso atsparumas: didinant chemoterapijos toleravimą

Kai kurie mielių onkogeno ortologai, tokie kaip Ras ir Sch9 (funkcinis žinduolių S6K ortologas), gali sumažinti streso atsparumą modeliuose27,28. Be to, mutacijos, aktyvuojančios IGF1R, RAS, PI3KCA arba AKT, arba kurios inaktyvuoja PTEN, yra daugelyje žmogaus cancers10. Kartu tai lėmė hipotezę, kad badas sukeltų priešingą poveikį vėžiui, palyginti su įprastomis ląstelėmis, atsižvelgiant į jų gebėjimą atlaikyti ląstelių stresą, įskaitant chemoterapiją. Kitaip tariant, badas gali sukelti skirtumas atsparumo stresui (DSR) tarp normalių ir vėžio ląstelių.

Remiantis DSR hipoteze, normalios ląstelės reaguoja į badą, reguliuodamos su proliferacija susijusius ir ribosomų biogenezės ir (arba) surinkimo genus, o tai priverčia ląsteles pereiti prie savęs palaikymo režimo ir apsaugo jas nuo chemoterapijos, radioterapijos ir kitų toksinių medžiagų daromos žalos. Priešingai, vėžinėse ląstelėse šio savęs palaikymo režimo išvengiama dėl onkogeninių pokyčių, kurie konstituciškai slopina atsako į stresą kelius12 (1 pav.). Suderinamas su DSR modeliu, trumpalaikis badas arba proto-onkogeno pašalinimas homologai (ty Sch9 arba abu Sch9 ir Ras2) padidino Saccharomyces cerevisiae apsaugą nuo oksidacinio streso ar chemoterapinių vaistų iki 100 kartų, palyginti su mielių ląstelėmis, ekspresuojančiomis konstituciškai aktyvų onkogeną. kolega Ras2val19.

Panašūs rezultatai gauti žinduolių ląstelėse: mažai gliukozės terpės poveikis apsaugotas pirminėmis pelės glia ląstelėmis nuo vandenilio peroksido arba ciklofosfamido (prooksidanto chemoterapijos) toksinio poveikio, tačiau nesaugo pelių, žiurkių ir žmogaus gliomos ir neuroblastomos vėžio ląstelių linijų. Laikantis šių pastabų, 2 diena nevalgius veiksmingai padidino pelių, gydytų didelės dozės etopozidu, išgyvenamumą, lyginant su nevalgytomis pelėmis ir padidino neuroblastomos išgyvenimą. allograftbearing pelėms, lyginant su nevalgiusių pelių turinčiomis pelėmis12.

Vėlesni tyrimai parodė, kad sumažėjęs IGF1 signalas, reaguojant į nevalgymą, apsaugo pirminę gliją ir neuronus, bet ne gliomos ir neuroblastomos ląsteles, nuo ciklofosfamido ir nuo prooksidacinių junginių ir apsaugo pelių embrioninius fibroblastus nuo doksorubicino29. Kepenų IGF1 trūkumo (LID) pelės, transgeniniai gyvūnai, turintys sąlyginį kepenų Igf1 geno ištrynimą, kurių kraujyje cirkuliuojančio IGF70 lygis sumažėjo 80–1% (lygis, panašus į tą, kurį pelės pasiekė per 72 valandas), 29,125 XNUMX, buvo apsaugotos nuo trys iš keturių tirtų chemoterapijos vaistų, įskaitant doksorubiciną.

Histologiniai tyrimai parodė doksorubicino sukeltos širdies miopatijos požymius tik su doksorubicinu gydomose kontrolinėse pelėse, bet ne LID pelėse. Eksperimentuose su melanomą turinčiais gyvūnais, gydytiems doksorubicinu, ligos progresavimo skirtumų tarp kontrolinių ir LID pelių nepastebėta, o tai rodo, kad vėžio ląstelės nebuvo apsaugotos nuo chemoterapijos sumažėjus IGF1 lygiui. Tačiau vėlgi, navikus turinčios LID pelės pasižymėjo puikiu išgyvenimo pranašumu, palyginti su kontroliniais gyvūnais, dėl jų sugebėjimo atlaikyti toksiškumą doksorubicinui29. Taigi apskritai šie rezultatai patvirtino, kad IGF1 reguliavimas yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo pasninkas padidina chemoterapijos toleravimą.

Tiek deksametazono, tiek mTOR inhibitoriai plačiai naudojami vėžio gydymui, nes jie yra veiksmingi kaip antimetikai ir anti-alergijos (ty kortikosteroidai) arba jų priešvėžiniai savybės (ty kortikosteroidai ir mTOR inhibitoriai). Tačiau vienas iš jų pagrindinių ir dažnai dozę ribojančių šalutinių poveikių yra hiperglikemija. Atitinka mintį, kad padidėja gliukozės cAMP PKA signalizacija sumažina chemoterapinių vaistinių preparatų12,26,126, tiek deksametazono, atsparumą toksiškumui ir rapamicinas padidina doksorubicino toksiškumą pelių kardiomiocituose ir pelėse26. Įdomu tai, kad tokį toksiškumą buvo galima pakeisti, mažinant cirkuliuojančius gliukozės kiekius per nevalgius arba insulino injekcijas26.

Šios intervencijos sumažina PKA aktyvumą, tuo pačiu padidindamos AMPK aktyvumą ir taip suaktyvindamos EGR1, o tai rodo, kad cAMP PKA signalizavimas tarpininkauja nevalgius sukeltą DSR per EGR1 (nuoroda 26). EGR1 taip pat skatina kardioprotekcinių peptidų, tokių kaip prieširdžių natriurezinio peptido (ANP) ir B tipo natriurezinio peptido (BNP), ekspresiją širdies audinyje, kuris prisideda prie atsparumo doksorubicinui. Be to, nevalgius ir (arba) FMD gali apsaugoti peles nuo doksorubicino sukeltos kardiomiopatijos, skatindama autofagiją, o tai gali skatinti ląstelių sveikatą mažinant reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą pašalinant disfunkcines mitochondrijas ir pašalinant toksinius agregatus.

Be chemoterapijos sukelto toksiškumo ląstelėse mažinimo ir chemoterapija gydytų pelių išgyvenamumo didinimo, nevalgymo ciklai sukelia kaulų čiulpų regeneraciją ir užkerta kelią ciklofosfamido sukeliamam imunosupresijai PKA ir IGF1 būdu25. Taigi įtikinami ikiklinikiniai rezultatai rodo, kad nevalgius ir FMD gali padidinti chemoterapijos toleravimą ir išvengti didelių šalutinių poveikių. Kadangi pradiniai klinikiniai duomenys dar labiau patvirtina šį potencialą, šie ikiklinikiniai tyrimai sukuria tvirtą pagrindą vertinti FMD atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose su TEAE kaip pagrindinį galutinį tašką.

Diferencinis streso jautrinimas: vėžio ląstelių mirties didinimas

Jei vartojama atskirai, dauguma mitybos intervencijų, įskaitant nevalgius ir snukio ir nagų ligas, turi ribotą poveikį vėžio progresavimui. Pagal diferencinio streso jautrinimo (DSS) hipotezę, nevalgius arba FMD derinys su antruoju gydymu yra daug žadantis11,12. Ši hipotezė numato, kad nors vėžio ląstelės gali prisitaikyti prie ribotos deguonies ir maistinių medžiagų koncentracijos, daugelis vėžio ląstelių tipų negali atlikti pokyčių, kurie leistų išgyventi maistinių medžiagų trūkumo ir toksiškoje aplinkoje, kurią sukelia nevalgius ir chemoterapija , pavyzdžiui. Ankstyvieji krūties vėžio eksperimentai, melanoma ir Gliomos ląstelės, reaguodamos į pasninkavimą11,12, nustatė paradoksinį proliferacijos-genų arba ribosomų biogenezės ir surinkimo genų ekspresijos padidėjimą. Tokius pokyčius lydėjo netikėtas AKT ir S6K aktyvavimas, polinkis generuoti ROS ir DNR pažeidimus ir jautrinimas su DNR žalingais vaistais (per DSS) 11.

Mes manome, kad toks netinkamas vėžio ląstelių atsakas į pasikeitusias sąlygas, įskaitant IGF1 ir gliukozės kiekio sumažėjimą, kurį sukelia nevalgius ar snukio ir nagų liga, yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo remiamasi. priešvėžiniai šių dietinių intervencijų savybės ir galimas jų naudingumas atskiriant priešvėžinio gydymo poveikį įprastoms, palyginti su piktybinėmis ląstelėmis11,12, 1 (XNUMX pav.). Laikantis DSS hipotezės, periodiški pasninko ar SNL ciklai yra pakankami, kad sulėtėtų daugelio navikas ląstelės, pradedant kietojo naviko ląstelių linijomis ir baigiant limfoidinės leukemijos ląstelėmis, pelėje ir, svarbiausia, kad vėžinės ląstelės jautrinamos chemoterapiniams, radioterapijos ir tirozino kinazės inhibitoriams (TKI) 11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128.

Mažindami gliukozės kiekį ir didindami riebalų rūgščių a-oksidaciją, nevalgius ar snukio ir nagų liga gali skatinti perėjimą nuo aerobinės glikolizės (Warburgo efektas) prie mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo vėžinėse ląstelėse, o tai būtina palaikant vėžinių ląstelių augimą labiausiai maistingose ​​medžiagose neturinčioje aplinkoje (50 pav.). Šis jungiklis padidina ROS gamybą2 dėl padidėjusio mitochondrijų kvėpavimo aktyvumo, taip pat gali sumažėti ląstelių redokso potencialas dėl sumažėjusios glutationo sintezės dėl glikolizės ir pentozės fosfato kelio11. Bendras ROS padidinimo ir sumažėjusios antioksidantų apsaugos poveikis skatina vėžinių ląstelių oksidacinį stresą ir sustiprina chemoterapinių vaistų poveikį. Pažymėtina, kad dėl didelio glikolitinio aktyvumo, kurį rodo daug laktato gamyba, galima prognozuoti agresyvumą ir metastazinį polinkį į kelių rūšių vėžį50, nevalgius ar LKR anti-Warburg gali būti ypač veiksmingas prieš agresyvų ir metastazavusį vėžį.

Be medžiagų apykaitos pokyčių, pasninkavimas ar snukio ir nagų ligos sukelia kitus pokyčius, kurie gali skatinti DSS kasos vėžio ląstelėse. Pasninkas padidina ekspresijos lygį pusiausvyros 1 nukleozido transporteris (ENT1), gemcitabino pernešėjas per plazmos membraną, dėl kurio pagerėja šio vaisto aktyvumas128. Krūties vėžio ląstelėse nevalgius sukelia SUMO2 ir (arba) SUMO3 sąlygota REV1, DNR polimerazės ir p53 surišančio baltymo modifikacija127. Ši modifikacija sumažina REV1 gebėjimą slopinti p53, dėl ko padidėja pro-apoptotinių genų p53-tarpininkaujanti transkripcija ir galiausiai - vėžinių ląstelių nykimas (2 pav.). Pasninkas taip pat padidina dažniausiai vartojamų TKI gebėjimą sustabdyti vėžinių ląstelių augimą ir (arba) mirtį, sustiprindamas MAPK signalo slopinimą ir tokiu būdu blokuodamas nuo E2F transkripcijos faktoriaus priklausomą geno ekspresiją, taip pat mažindamas gliukozės pasisavinimą17,54.

Galiausiai, pasninkavimas gali reguliuoti leptino receptorių ir jo pasroviui signalizacija per baltymo PR / SET 1 domeną (PRDM1) ir tokiu būdu slopina B ląstelių ir T ląstelių ūminės limfoblastų pradžią ir progresavimą. leukemija (ALL), bet ne ūminio mieloido leukemija (AML) 55. Įdomu tai, kad nepriklausomas tyrimas parodė, kad B ląstelių pirmtakams būdingas lėtinis gliukozės ir energijos tiekimo apribojimas, kurį sukelia transkripcijos veiksniai PAX5 ir IKZF1 (nuoroda 130). Buvo įrodyta, kad šių dviejų baltymų koduojančių genų mutacijos, kurių yra daugiau nei 80% pre-B ląstelių ALL atvejų, padidina gliukozės pasisavinimą ir ATP lygį. Tačiau PAX5 ir IKZF1 atkūrimas preB-ALL ląstelėse sukėlė energijos krizę ir ląstelių žūtį. Kartu su ankstesniu tyrimu šis darbas rodo, kad VISI gali jautriai reaguoti į pasninko nustatytą maistinių medžiagų ir energijos ribojimą, galbūt tai yra geras klinikinis kandidatas išbandyti nevalgymo ar LOPL veiksmingumą.

Visų pirma, tikėtina, kad daugelis vėžinių ląstelių tipų, įskaitant AML29, gali įgyti atsparumą apeinant metabolinius pokyčius, kuriuos sukelia nevalgymas ar LOPL, o tai dar labiau padidina metabolinis heterogeniškumas, būdingas daugeliui vėžinių susirgimų129. Taigi pagrindinis artimiausios ateities tikslas bus nustatyti vėžio rūšis, kurios yra jautriausios šiems mitybos režimams, naudojant biomarkerius. Kita vertus, kartu su standartine terapija, nevalgius ar LOPL retai įgijo atsparumą vėžio pelių modeliuose, o atsparumas pasninkui kartu su chemoterapija taip pat nedažnas atliekant tyrimus in vitro, pabrėžiant gydymo būdų nustatymo svarbą, kartu su FMD sukelia stiprų toksinį poveikį vėžinėms ląstelėms, o toksinis poveikis normalioms ląstelėms ir audiniams yra minimalus11,17,50,55.

Piktžolių imuniteto stiprinimas nevalgius arba FMD

Naujausi duomenys rodo, kad pasninkavimas ar FMD savaime, o labiau kartu su chemoterapija, skatina limfoidinių progenitorių išplitimą ir skatina navikas imuninė ataka naudojant skirtingus mechanizmus25,56,60,124. LOPL sumažino HO1, baltymo, suteikiančio apsaugą nuo oksidacinio pažeidimo ir apoptozės, raišką vėžinėse ląstelėse in vivo, tačiau normalioje HO1 ekspresija normaliose ląstelėse124,131, 1. HO8 reguliavimas vėžinėse ląstelėse tarpina FMD sukeltą chemosensibilizaciją, padidindamas nuo CD124 + naviko infiltruojančio limfocitų priklausomą citotoksiškumą, kurį gali palengvinti reguliuojančių T ląstelių reguliavimas2 (56 pav.). Kitas tyrimas, kuris patvirtino nevalgymo ar FMD ir CR imitatorių gebėjimą pagerinti priešvėžinę imuninę priežiūrą, reiškia, kad badavimo ar FMD priešvėžinis poveikis gali būti taikomas autofagijos atveju kompetentingiems, bet autofagijos neturintiems vėžiams2. Galiausiai neseniai atliktas alternatyvių dienų nevalgymo 73 savaičių tyrimas naudojant pelių storosios žarnos vėžio modelį parodė, kad, aktyvinant vėžinių ląstelių autofagiją, nevalgius sumažėja CD60 ekspresija ir dėl to sumažėja vėžinių ląstelių imunosupresinio adenozino gamyba73. Galų gale buvo įrodyta, kad CD2 reguliavimas nevalgius buvo užkirsti kelią makrofagų poslinkiui į M2 imunosupresinį fenotipą (132 pav.). Remiantis šiais tyrimais, yra patrauklu spėlioti, kad snukio ir nagų ligos gali būti ypač naudingos vietoj imuninio kontrolės punkto inhibitoriųXNUMX, vėžio vakcinų ar kitų vaistų, skatinančių juos vartoti, arba kartu su jais. priešvėžiniai imunitetas, įskaitant kai kuriuos įprastinius chemoterapinius preparatus133.

Antivirusinės dietos pelės modeliuose

Apskritai, ikiklinikinių badavimo ar LOPL tyrimų su gyvūnų vėžio modeliais, įskaitant metastazavusio vėžio modelius, rezultatai (2 lentelė) rodo, kad periodiškai nevalgius ar LOPL pasireiškia pleiotropinis priešvėžinis poveikis ir sustiprinamas chemoterapinių ir TKI aktyvumas, tuo pat metu darant apsauginį ir regeneracinį poveikį. keliuose organuose22,25. Norint pasiekti tą patį poveikį be nevalgymo ir (arba) snukio ir nagų ligos, pirmiausia reikia nustatyti ir paskui naudoti kelis veiksmingus, brangius ir dažnai toksiškus vaistus, ir tikriausiai nebūtų naudos skatinti sveiką ląstelių apsaugą. Pažymėtina, kad bent dviejuose tyrimuose pasninkas kartu su chemoterapija pasirodė esąs vienintelis įsikišimas, galintis pasiekti visišką naviko regresiją arba ilgalaikį išgyvenamumą pastovioje gydytų gyvūnų dalyje11,59

Lėtiniai KD taip pat rodo a navikas augimą stabdantis poveikis, kai naudojamas kaip monoterapija, ypač smegenų vėžio pelių modeliuose77,78,80-82,84,134. Gliomos pelėms, palaikomoms lėtiniu KD, sumažino hipoksijos žymeklio karboanhidrazės 9 ir hipoksijos sukelto 1 faktoriaus ekspresiją, sumažino branduolio faktoriaus -AB aktyvaciją ir sumažino kraujagyslių žymeklio ekspresiją (tai yra kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorius 2, matricos metaloproteinazė 2 ir vimentinas) 86. Intrakranijiniame gliomos pelės modelyje pelės, maitintos KD, padidėjo naviko reaktyvus įgimtas ir prisitaikantis imuninis atsakas, kurį pirmiausia tarpininkauja CD8 + T ląstelės79. Įrodyta, kad KD pagerina karboplatinos, ciklofosfamido ir radioterapijos aktyvumą sergant glioma, plaučių vėžiu. ir neuroblastomos pelių modeliai73. Be to, neseniai atliktas tyrimas rodo, kad KD gali būti labai naudingas kartu su PI75,135K inhibitoriais3. Blokuodamas insuliną signalizacija, šie agentai skatina glikogeno skaidymą kepenyse ir užkerta kelią gliukozės įsisavinimui skeleto raumenyse, o tai sukelia trumpalaikį hiperglikemija ir į kompensuojamąjį insulino išsiskyrimą iš kasos (reiškinys vadinamas insulino grįžtamuoju ryšiu). Savo ruožtu tai pakelti insulino lygis, kuris gali būti užsitęsęs, ypač pacientams, kuriems yra atsparumas insulinui, vėl aktyvuoja PI3K mTOR signalizacija in navikaitaip stipriai ribojant PI3K inhibitorių naudą. Buvo įrodyta, kad KD labai veiksmingai apsaugo insulino grįžtamąjį ryšį, reaguojant į šiuos vaistus, ir stipriai pagerinti jų priešvėžinį aktyvumą pelėje. Galiausiai, pagal tyrimą, atliktą su pelių sukelto kacheksijos modeliu (MAC16 navikais), KD gali padėti užkirsti kelią riebalų ir neriebalinės kūno masės praradimui vėžiu sergantiems pacientams.

CR sumažino naviko genezę genetinių pelių vėžio modeliuose, pelių modeliuose su spontanišku navikų sukėlimu ir kancerogeno sukeltų vėžio pelių modeliuose, taip pat beždžionėse 91,92,97,98,101,102,104. Atvirkščiai, tyrimas parodė, kad CR nuo vidutinio amžiaus iš tikrųjų padidina plazmos ląstelių navikų dažnį C106,108,109,136Bl / 138 pelėse57. Tačiau tame pačiame tyrime CR taip pat prailgino maksimalų gyvenimo trukmę maždaug 6%, o pastebėtas sergamumas vėžiu buvo siejamas su padidėjusiu pelių, kuriems buvo atlikta CR, ilgaamžiškumu - amžiumi, navikas mirė pelės, kurios patyrė CR, ir procentas navikas pelėms, patyrusioms CR, kurios mirė. Taigi autoriai padarė išvadą, kad CR greičiausiai stabdo esamų limfoidinių vėžio skatinimą ir (arba) progresavimą. Metaanalizė, lyginanti lėtinį CR su pertrūkiais CR, atsižvelgiant į jų gebėjimą užkirsti kelią vėžiams graužikams, padarė išvadą, kad pertrūkis CR yra efektyvesnis genetiškai modifikuotiems pelės modeliams, tačiau jis yra mažiau veiksmingas chemiškai sukeltų žiurkių modeliuose90. Buvo įrodyta, kad CR sulėtėjo navikas augimas ir (arba) išplėsti pelės išlikimą įvairiuose vėžio pelės modeliuose, įskaitant kiaušidžių ir kasos vėžį140,94 ir neuroblastoma81.

Svarbu tai, kad CR pagerino vėžio gydymą keliuose vėžio modeliuose, įskaitant antiigF1R antikūno (ganitumabo) aktyvumą prieš prostatos vėžį141, ciklofosfamidą prieš neuroblastomos ląsteles135 ir autofagijos slopinimą ksenografuojant HRAS-G12Vtransformuotos nemirtingos kūdikio inkstų epitelio ląsteles100. Tačiau CR arba KD kartu su priešvėžiniais vaistais atrodo mažiau veiksmingi nei nevalgius. Pelės tyrimas parodė, kad, priešingai nei vien tik pasninkavimas, vien tik CR nesugebėjo sumažinti po oda augančių GL26 pelių gliomų augimo ir kad, vėlgi, priešingai nei trumpalaikis nevalgius, CR nepadidino cisplatinos aktyvumo prieš poodinę 4T1 krūtį tumours51. Tame pačiame tyrime pasninkas taip pat pasirodė esąs veiksmingesnis už CR ir KD, didinant doksorubicin51 toleravimą. Nors pasninkavimas arba FMD, CR ir KD gali veikti ir moduliuoja signalizacija takai, nevalgius ar snukio ir nagų liga greičiausiai turi įtakos tokiems mechanizmams intensyvios ūminės fazės, kurios trukmė yra ne ilgesnė kaip kelios dienos, metu.

Tada gali būti atliekamas pakartotinio pakeitimo etapas pirmenybę viso organizmo homeostazės atkūrimas, bet taip pat aktyvinti ir pagyvinti mechanizmus, kurie gali skatinti atpažinti ir pašalinti. \ t navikas sveikos ląstelės. CR ir KD yra lėtinės intervencijos, kurios tik vidutiniškai slopina maistinių medžiagų jutimo kelią, galbūt nepasiekdamos tam tikrų ribų, reikalingų vaistų nuo vėžio poveikiui gerinti, tuo pačiu keliant didelę naštą ir dažnai progresuojančią svorio netekimą. CR ir KD, kaip lėtinis dietinis režimas pacientams, sergantiems vėžiu, yra sunkiai įgyvendinami ir gali kelti pavojų sveikatai. CR greičiausiai sukels sunkų liesos kūno masės praradimą ir steroidinių hormonų bei galbūt imuninės funkcijos142 sumažėjimą. Lėtiniai KD taip pat yra susiję su panašiu, nors ir sunkesniu šalutiniu poveikiu143. Taigi periodiškai nevalgius ir FMD ciklus, trunkančius trumpiau nei 5 dienas, kartu su standartiniais gydymo būdais, galima didinti vėžio gydymą, tuo pačiu sumažinant jo šalutinį poveikį. Pažymėtina, kad bus svarbu tirti periodinių FMD, lėtinių KD poveikį ir standartinės terapijos, ypač agresyvių vėžio, pvz., gliomos, gydymui.

Pasninkavimas ir snukio ir nagų ligos vėžio prevencijoje

Epidemiologiniai tyrimai ir tyrimai su gyvūnais, įskaitant monkeys108,109,144, ir žmonės palaiko nuomonę, kad lėtinis CR ir periodinis nevalgius ir (arba) FMD gali turėti vėžį prevencinį poveikį žmonėms. Nepaisant to, dėl reikalavimų laikymosi ir galimų šalutinių efektų CRN vargu ar gali būti įgyvendinama bendroje populiacijoje. Taigi, nors įrodymais pagrįstos maisto produktų rekomendacijos (arba jų vengimas) ir rekomendacijos dėl gyvenimo būdo sumažinti vėžio riziką tampa nusistovėjusios, šiuo metu siekiama nustatyti ir, galbūt, standartizuoti gerai toleruojamus, periodinius mitybos režimus, kuriuose yra mažai arba ne. klinikinių tyrimų metu įvertinti jų vėžio prevenciją.

Kaip aptarta anksčiau, FMD ciklai sukelia IGF1 ir gliukozės sumažėjimą ir IGFBP1 ir ketonų kūnų reguliavimą, kurie yra panašūs į tuos, kuriuos sukėlė pati pasninka, ir yra nevalgiusio atsako22 biomarkeriai. Kai C57Bl / 6 pelės (kurios savaime vystosi) navikaipirmiausia limfomos, kaip jų amžius, buvo šeriami tokie FMD 4 dienas du kartus per mėnesį, pradedant nuo vidutinio amžiaus ir ad libitum dietos laikotarpiu tarp FMD ciklų, neoplazmų dažnis buvo sumažintas nuo maždaug 70% pelėms kontrolinėje grupėje. mityba iki maždaug 40% pelėms FMD grupėje (bendras 43% sumažinimas) 22. Be to, FML per 3 mėnesius atideda su naujagimiais susijusių mirčių atvejų, o daugelio nenormalių pakitimų turinčių gyvūnų skaičius kontrolinėje grupėje buvo daugiau nei tris kartus didesnis nei FMD pelėms, o tai rodo, kad daugelis navikai FMD pelėse buvo mažiau agresyvios arba gerybinės.

Ankstesniame tyrime, kuriame dalyvavo vidutinio amžiaus pelės, kurių 4 mėnesiais buvo atlikta vidutinio amžiaus, nevalgius, taip pat nustatyta, kad nevalgius sumažėjo limfomos atvejų, todėl 33% (kontrolinėms pelėms) padidėjo iki 0% (nevalgius). 145, nors dėl trumpos tyrimo trukmės nežinoma, ar šis nevalgymo režimas užkirto kelią ar tiesiog atideda navikas pradžia. Be to, pakaitinės dienos nevalgius sukelia 15 dienas per visą nevalgius, o FMD eksperimente, aprašytame aukščiau, pelės buvo dedamos ant dietos, kuri suteikė ribotą maisto kiekį tik 8 dienoms per mėnesį. Nustatyta, kad 3 paros dozės 5 ciklai kartą per mėnesį sumažina pilvo nutukimą ir uždegimo žymenis, taip pat IGF1 ir gliukozės koncentraciją pacientams, kuriems nustatytas padidėjęs šių žymenų kiekis62, o tai rodo, kad periodiškai naudojant FMD gali būti \ t prevencinis poveikis, susijęs su nutukimu arba su uždegimu, bet taip pat ir su kitais vėžiu žmonėms, kaip nustatyta pelėms22.

Todėl perspektyvūs ikiklinikinių tyrimų rezultatai kartu su klinikiniais duomenimis apie FMD poveikį rizikos veiksniams senėjimas ligos, įskaitant vėžį62, remia būsimus atsitiktinės atrankos būdu atliktus FML tyrimus, kaip galimą veiksmingą vėžio prevencijos priemonę, taip pat kitus senėjimas lėtinėmis ligomis, žmonėms.

Klinikinis pritaikymas onkologijoje

Keturi tyrimai dėl chemoterapijos patyrusių pacientų nevalgius ir snukio ir nagų ligų buvo paskelbti nuo šiandienos52,53,58,61. 10 sergantiems pacientams, kuriems diagnozuota įvairių rūšių vėžys, įskaitant krūties, prostatos, kiaušidžių, gimdos, plaučių ir stemplės vėžį, kurie po chemoterapijos savanoriškai pasisavino iki 140hours ir (arba) iki 56hours, reikšmingų šalutinių poveikių nenustatyta. pranešė, kad patys nevalgius, o bado ir lengvumo. Tie pacientai (šeši), kuriems buvo atlikta chemoterapija su ir be nevalgius, pranešė, kad nevalgius, silpnumą ir virškinimo trakto nepageidaujamus reiškinius gerokai sumažino nevalgius. Be to, tiems pacientams, kurių vėžio progresavimas gali būti įvertintas, nevalgius nepavyko išvengti chemoterapijos sukelto naviko tūrio sumažėjimo arba naviko žymenų. Kito tyrimo metu 58 moterys, turinčios HER13 (taip pat žinomas kaip ERBB2) neigiamas II / III stadijos krūties vėžys, gaunančios neo-adjuvantinį taksoterą, adriamiciną ir ciklofosfamido (TAC) chemoterapiją, buvo atsitiktinai suskirstytos į greitą (tik vandens) 2hours prieš chemoterapiją ir po jos. mityba pagal standartines gaires24.

Trumpalaikis badavimas buvo gerai toleruojamas ir sumažino vidutinio eritrocitų ir trombocitų skaičiaus kritimą praėjus 7 dienoms po chemoterapijos. Įdomu tai, kad šiame tyrime a-H2AX (DNR pažeidimo žymuo) lygis padidėjo 30 minučių po chemoterapijos pacientams, nevalgiusiems, tačiau nevalgiusiems pacientams. Padidinus nevalgymo dozę pacientams, kuriems taikoma platinos pagrindu taikoma chemoterapija, 20 pacientų (pirmiausia gydytų nuo urotelio, kiaušidžių ar krūties vėžio) buvo atsitiktinai parinkti 24, 48 arba 72 valandas (padalinti į 48 valandas prieš chemoterapiją ir 24 valandas po chemoterapijos). ) 53. Buvo įvykdyti tinkamumo kriterijai (apibrėžti kaip trys ar daugiau iš šešių tiriamųjų kiekvienoje kohortoje, greituoju laikotarpiu vartojantys 200 kcal per parą, be toksiškumo). Su badavimu susijęs toksiškumas visada buvo klasė 2 arba žemiau, dažniausiai yra nuovargis, galvos skausmas ir galvos svaigimas. Kaip ir ankstesniame tyrime, šiame mažame tyrime taip pat galėjo būti nustatyta sumažėjusi DNR žala (kaip nustatyta kometų tyrime) leukocituose iš asmenų, kurie nevalgė mažiausiai 48hours (lyginant su tik 24hours). Be to, dokumentais taip pat buvo nustatyta, kad 3 ir 4hours vartojusiems pacientams, vartojusiems tik 48 ir 72hours, palyginti su 24hours nevalgius, buvo pastebėta nežymi XNUMX laipsnio arba XNUMX laipsnio sumažėjimo tendencija.

Visai neseniai buvo atliktas atsitiktinės atrankos kryžminis klinikinis tyrimas, kuriame įvertintas FML poveikis chemoterapijos gyvenimo kokybei ir šalutiniam poveikiui, iš viso 34 pacientams, sergantiems krūties ar kiaušidžių vėžiu61. FMD sudarė kasdien kalorijų suvartojimas <400 kcal, visų pirma sultimis ir sultiniais, pradedant 36–48 valandas iki chemoterapijos pradžios ir trunkantis iki 24 valandų po chemoterapijos pabaigos. Šiame tyrime FMD užkirto kelią chemoterapijos sukeltam gyvenimo kokybės sumažėjimui ir sumažino nuovargį. Vėlgi, nebuvo pranešta apie rimtus nepageidaujamus snukio ir nagų ligos reiškinius. Šiuo metu JAV ir Europos ligoninėse šiuo metu atliekama keletas kitų klinikinių MTL tyrimų kartu su chemoterapija ar kitokio tipo aktyviaisiais gydymo būdais, visų pirma pacientams, kuriems diagnozuotas krūties ar prostatos vėžys63,65, 68, 300. Tai yra vienos rankos klinikiniai tyrimai, skirti įvertinti snukio ir nagų ligos saugumą ir pagrįstumą, arba atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai, daugiausia dėmesio skiriant snukio ir nagų ligos poveikiui chemoterapijos toksiškumui arba pacientų gyvenimo kokybei pačios chemoterapijos metu. Iš viso šiuose tyrimuose dabar dalyvavo daugiau kaip 2019 pacientų, ir tikimasi, kad jų pirmieji rezultatai bus paskelbti XNUMX m.

Klinikoje kylantys iššūkiai

Periodinio nevalgius ar snukio ir nagų ligos tyrimas onkologijoje neturi susirūpinimo, ypač dėl galimybės, kad tokio tipo dietinis režimas gali sukelti prastos mitybos, sarkopenijos, ir kacheksija polinkį turintiems ar silpniems pacientams (pavyzdžiui, pacientams, kuriems dėl chemoterapijos pasireiškia anoreksija) 18,19. Tačiau klinikiniuose nevalgymo ir chemoterapijos tyrimuose, kurie paskelbti jau paskelbti, nebuvo pranešta apie sunkų (virš 3 laipsnio) svorio kritimą ar nepakankamą mitybą, o pacientai, kurie nevalgius patyrė svorio, paprastai atsistatė iki vėlesnis ciklas be pastebimos žalos. Nepaisant to, mes rekomenduojame, kad periodiniai anoreksijos ir mitybos būklės vertinimai taikant aukso standarto metodus18,19,146-150 turėtų būti neatsiejama šių tyrimų dalis ir kad bet koks po to pasninkavusių ir (arba) FMD sergančių pacientų mitybos sutrikimas būtų greitai ištaisytas.

Išvados

Periodinis nevalgymas arba FMD nuolat rodo galingą priešvėžinį poveikį pelių vėžio modeliuose, įskaitant gebėjimą sustiprinti chemoradioterapiją ir TKI bei sukelti priešvėžinį imunitetą. FMD ciklai yra labiau įmanomi nei lėtiniai mitybos režimai, nes jie leidžia pacientams reguliariai vartoti maistą FMD metu, palaikyti normalią mitybą tarp ciklų ir nesukelia didelio svorio kritimo ir galbūt žalingo poveikio imuninei ir endokrininei sistemai. Pažymėtina, kad kaip savarankiška terapija periodiniai nevalgymo ar FMD ciklai tikriausiai rodo ribotą veiksmingumą prieš nustatytus navikus. Tiesą sakant, pelėms nevalgius ar FMD daro įtaką daugelio vėžio formų progresavimui, panašiai kaip chemoterapija, tačiau vien jie retai sutampa su efektu, gautu kartu su vaistais nuo vėžio, kurie gali išgyventi be vėžio11,59. Taigi mes siūlome, kad būtent periodiškų FMD ciklų ir standartinio gydymo derinys turi didžiausią potencialą skatinti pacientų išgyvenamumą be vėžio, kaip siūlo pelių modeliai11,59 (3 pav.).

Šis derinys gali būti ypač stiprus dėl kelių priežasčių: pirma, vėžio vaistai ir kitos terapijos gali būti veiksmingos, tačiau dalis pacientų nereaguoja, nes vėžio ląstelės priima alternatyvias metabolines strategijas, kurios lemia išgyvenimą. Šie alternatyvūs metaboliniai režimai yra daug sunkiau palaikomi nevalgius ar FMD, nes trūksta gliukozės, tam tikrų aminorūgščių, hormonų ir augimo faktorių, taip pat kitose nežinomose ląstelių mirtis. Antra, pasninkavimas ar snukio ir nagų ligos gali užkirsti kelią pasipriešinimui ar sumažinti jo pasekmes. Trečia, nevalgius ar FML apsaugo normalias ląsteles ir organus nuo šalutinio poveikio, kurį sukelia įvairūs vėžiniai vaistai. Remiantis ikiklinikiniais ir klinikiniais pagrįstumo, saugumo ir veiksmingumo įrodymais (mažinant IGF1, \ t ir Širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai), taip pat atrodo, kad snukio ir nagų ligos yra perspektyvus mitybos metodas, kuris turi būti Svarbus ateities uždavinys bus nustatyti juos navikai kurie yra geriausi kandidatai pasninkavimui ar snukio ir nagų ligai. Net ir vėžio tipams, kurie akivaizdžiai mažiau reaguoja į nevalgius ar snukio ir nagų ligas, vis dar gali būti įmanoma nustatyti atsparumo mechanizmus ir įsikišti į vaistus, galinčius atkurti šį atsparumą. Atvirkščiai, reikėtų imtis atsargumo priemonių su kitomis dietų rūšimis, ypač jei kalorijų yra daug, nes jos gali sustiprinti ir netrukdyti augimas tam tikrų vėžio atvejų. Pavyzdžiui, KD padidėja augimas melanomos modelio su mutuotu BRAF pelės123, ir taip pat buvo pranešta, kad ji pagreitina ligos progresavimą pelės AML modelyje72.

Be to, labai svarbu taikyti FMD, suvokiant jų veikimo mechanizmus, nes jie yra veiksmingi jei taikoma neteisingai gali sukelti neigiamą poveikį. Pvz., Kai žiurkės buvo pasninko ir gydomos stipriai kancerogenu prieš pakartotinį ėmimą, tai lėmė kepenų, gaubtinės žarnos nesubrendusių židinių augimą. ir tiesiosios žarnos, palyginti su nevalgytomis žiurkėmis151,152. Nors šio mechanizmo mechanizmai nėra suprantami, ir šie židiniai gali nesukelti navikai, šie tyrimai rodo, kad tarp chemoterapijos ir grįžimo į įprastą dietą yra svarbus mažiausiai 24–48 valandų laikotarpis, kad būtų išvengta ataugimo signalų, atsirandančių maitinant po badavimo, derinimo su toksiškais vaistais, tokiais kaip chemoterapija. Klinikiniai badavimo ar LOPL tyrimai su pacientais, kuriems atliekama chemoterapija, patvirtina jo įgyvendinamumą ir bendrą saugumą52,53,58,61. Mažo dydžio atsitiktinių imčių tyrime, kuriame dalyvavo 34 pacientai, LOPL padėjo pacientams išlaikyti jų gyvenimo kokybę chemoterapijos metu ir sumažinti nuovargį61. Be to, preliminarūs duomenys rodo, kad pasninkas ar snukio ir nagų liga gali sumažinti chemoterapija DNR pažeidimas sveikose ląstelėse pacientams52,53.

Vykdomi klinikiniai VNK pacientų, sergančių vėžiu, tyrimai, 63,65, 68, XNUMX, pateiks tvirtesnių atsakymų, ar periodinių FMD skyrimas kartu su įprastais priešvėžiniais vaistais padeda pagerinti pastarųjų toleravimą ir aktyvumą. Svarbu atsižvelgti į tai, kad FMD neveiksmingai sumažins šalutinį vėžio gydymo poveikį visiems pacientams ir nepadės pagerinti visų terapijų veiksmingumo, tačiau jie turi didelių galimybių tai padaryti bent daliai ir galbūt daugumai pacientų ir narkotikų. Nevalstantys ar nepakankamai maitinami pacientai arba pacientai, kuriems gresia nepakankama mityba, neturėtų būti įtraukti į klinikinius nevalgymo ar LOPL tyrimus, o atliekant klinikinius tyrimus reikia atidžiai stebėti paciento mitybos būklę ir anoreksiją. Tinkamas baltymų, esminių riebalų rūgščių, vitaminų vartojimas ir mineralai, jei įmanoma, kartu su lengvu ir (arba) vidutiniu fiziniu aktyvumu, kuriuo siekiama padidinti raumenis masė kad pacientai galėtų išlaikyti sveiką liesą kūno masę18,19. Šis daugiarūšio mitybos metodas maksimaliai padidins pasninko ar snukio ir nagų ligos teikiamą naudą ir kartu apsaugo pacientus nuo prastos mitybos.

Nuorodos:

• 

• 

• 

•