Depresija yra viena dažniausių psichinės sveikatos problemų Jungtinėse Amerikos Valstijose. Dabartiniai tyrimai rodo, kad depresija yra susijusi su genetiniais, biologiniais, ekologiniais ir psichologiniais aspektais. Depresija yra pagrindinis psichiatrijos sutrikimas visame pasaulyje, dėl kurio visuomenė patiria didelę ekonominę ir psichologinę įtampą. Laimei, gali būti gydoma depresija, net sunkiausiais atvejais. Kuo anksčiau toks gydymas gali prasidėti, tuo efektyvesnis jis.

Tačiau dėl to būtina nustatyti patikimus biologinius žymenis, kurie padėtų pagerinti diagnozę, siekiant pagreitinti vaistų ir (arba) vaistų atradimų procesą kiekvienam su sutrikimu sergančiam pacientui. Tai yra objektyvūs periferiniai fiziologiniai rodikliai, kurių buvimas gali būti naudojamas prognozuojant depresijos atsiradimo ar egzistavimo tikimybę, stratifikuoti pagal sunkumą ar simptomus, nurodyti prognozes ir prognozes arba stebėti atsaką į terapines intervencijas. Šio straipsnio tikslas yra parodyti neseniai įžvalgas, dabartinius iššūkius ir ateities perspektyvas, susijusias su įvairių rūšių atradimu biologiniai žymenys dėl depresijos ir kaip jie gali padėti pagerinti diagnozę ir gydymą.

Depresijos biologiniai žymenys: naujausios įžvalgos, dabartiniai iššūkiai ir ateities perspektyvos

Abstraktus

Daugybė tyrimų įtraukė šimtus įtariamų depresijos biologinių žymenų, bet dar nėra visiškai išaiškinusi jų vaidmens depresijos sutrikimų atveju, nustatė, kas yra nenormalus pacientams ir kaip biologinė informacija gali būti naudojama diagnostikai, gydymui ir prognozei pagerinti. Toks progreso stygius iš dalies priklauso nuo depresijos pobūdžio ir heterogeniškumo, kartu su metodologine heterogeniškumu mokslinių tyrimų literatūroje ir dideliu potencialių biologinių žymenų asortimentu, kurio išraiškos dažnai skiriasi priklausomai nuo daugelio veiksnių. Mes peržiūrime turimą literatūrą, kuri rodo, kad žymekliai, dalyvaujantys uždegiminių, neurotrofinių ir medžiagų apykaitos procesuose, taip pat neurotransmiterių ir neuroendokrininės sistemos komponentai, yra labai perspektyvūs kandidatai. Tai gali būti matuojama naudojant genetinius ir epigenetinius, transkriptinius ir proteominius, metabolominius ir neuromazinius tyrimus. Dabar norint nustatyti, ar ir kokie biologiniai žymekliai gali būti naudojami prognozuojant atsaką į gydymą, dabar reikia taikyti naujus požiūrius ir sistemingus tyrimų programas, stratifikuoti pacientus prie specifinių gydymo būdų ir sukurti naujų intervencijų tikslus. Mes padarome išvadą, kad yra daug pažadų mažinti depresijos naštą toliau tobulinant ir plečiant šiuos mokslinių tyrimų būdus.

Raktiniai žodžiai: nuotaikos sutrikimas, didelis depresijos sutrikimas, uždegimas, gydymo atsakas, stratifikacija, individualizuota medicina

Įvadas

Psichikos sveikatos ir mitybos sutrikimų iššūkiai

Nors psichiatrija su ligomis susijusi našta yra didesnė nei kokia nors kita medicininės diagnostikos kategorija, 1 vis dar akivaizdžiai vertino fizinės ir psichinės sveikatos skirtumus daugelyje sričių, įskaitant mokslinių tyrimų finansavimą2 ir paskelbimą. 3 Tarp sunkumų, su kuriais susiduria psichinė sveikata, trūksta Klasifikacija, diagnozė ir gydymas yra susiję su nepakankamu šių sutrikimų pagrindu vykstančių procesų supratimu. Tai labai akivaizdu nuo nuotaikos sutrikimų - tai kategorija, kuri yra didžiausia našta psichinės sveikatos srityje. 3 Labiausiai paplitęs nuotaikos sutrikimas, didelis depresinis sutrikimas (MDD) yra sudėtinga, nevienalytė liga, kurioje gali pasireikšti net ir 60% pacientų tam tikras gydymo pasipriešinimo laipsnis, kuris prailgina ir pablogina epizodus. 4 Dėl nuotaikos sutrikimų ir plačioje psichinės sveikatos srityje gydymo rezultatai greičiausiai būtų pagerinti atskleidžiant tvirtus, vienarūšius potipius diagnostikos kategorijose (ir tarp jų), pagal kurias gydymas gali būti stratifikuotas. Tai pripažįstant, šiuo metu vyksta visuotinės iniciatyvos apibūdinti funkcinius potipius, pvz., Mokslinių tyrimų srities kriterijus. 5 Nustatyta, kad biologiniai žymekliai yra prioritetiniai kandidatai psichikos sutrikimų potipimui. 6

Depresijos gydymo atsakas gerinimas

Nepaisant didelės depresijos gydymo galimybių, tik maždaug trečdalis pacientų, sergančių MDD, atsisako gydymo netgi tuo atveju, kai gauna optimalų antidepresinį gydymą pagal bendruosius gaires ir naudojasi matavimu pagrįsta priežiūra, o kiekvieno naujo gydymo laipsnis sumažėja .7 Be to, gydymui atspari depresija (TRD) yra susijusi su padidėjusiu funkciniu sutrikimu, mirtingumu, sergamumu ir pasikartojančiais ar lėtiniais epizodais ilguoju laikotarpiu. 8,9 Taigi, gydymo atsako pagerėjimas bet kuriame klinikiniame etape suteiktų didesnę naudą bendram rezultatui depresija. Nepaisant didelės naštos, susijusios su TRD, šios srities moksliniai tyrimai buvo nedaug. TRD apibrėžimai nėra standartizuoti, nepaisant ankstesnių bandymų. Kai kuriems kriterijams 4 reikalaujama tik vieno bandymo, kurio metu nepavyksta pasiekti 50% simptomų balų sumažėjimo (iš patvirtintos depresijos sunkumo priemonės), o kitiems reikalaujama, kad nebūtų pasiektas remisija arba nepageidaujama reakcija į mažiausiai du tinkamai išbandytus skirtingų klasių antidepresantus, kurie turi būti laikomi TRD.4,10. Be to, gydymo atsparumo nustatymas ir prognozavimas pagerinamas, pridedant pagrindinių klinikinių sunkumo ir lėtinimo požymių, susijusių su nesėkmingų gydymo kursų skaičiumi. 9,11 Nepaisant to, šis apibrėžties neatitikimas daro TRD tyrimo literatūros interpretavimą dar sudėtingesnę užduotį.

Siekiant pagerinti atsaką į gydymą, akivaizdu, kad naudinga nustatyti nenumatytų reakcijų prognozinius rizikos veiksnius. Buvo apibūdinti kai kurie bendrieji TRD prognozuojantys veiksniai, tarp kurių buvo visiško remisijos stygius po ankstesnių epizodų, sutrikęs nerimas, savižudybė ir ankstyvas depresijos atsiradimas, taip pat asmenybė (ypač žema ekstraversija, maža apdovanojimo priklausomybė ir didelis neurotiškumas) bei genetiniai veiksniai. 12 Šiuos rezultatus patvirtina peržiūros, sintezuojančios įrodymus atskirai farmakologiniam 13 ir psichologiniam gydymui 14 depresijai gydyti. Antidepresantai ir kognityviniai-elgesio gydymo būdai rodo maždaug panašų veiksmingumą, 15, tačiau dėl skirtingų jų veikimo mechanizmų galima tikėtis skirtingų atsakiklių prognozavimo. Nors ankstyvo gyvenimo trauma jau seniai siejama su prastesnėmis klinikinėmis ligomis ir reaguojančiais į gydymą, 16 ankstyvi indikacija rodo, kad žmonės, kuriems anksčiau buvo vaikų traumos, gali geriau reaguoti į psichologinius, nei farmakologinius gydymo būdus. 17 Nepaisant to, vyrauja netikrumas ir menka personalizacija arba gydymo stratifikacija pasiekė klinikinę praktiką. 18

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama įrodymams, patvirtinantiems biologinių žymenų naudą kaip potencialiai naudingą klinikinę priemonę, skirtą depresijos gydymo reakcijai pagerinti.

Biologiniai žymenys: sistemos ir šaltiniai

Biologiniai žymenys yra potencialus tikslas identifikuoti reagentų įverčius įvairias intervencijas. 19. Iki šiol pateikti įrodymai rodo, kad žymenys, atspindintys uždegiminių, neuromediatorinių, neurotrofinių, neuroendokrininių ir metabolinių sistemų veiklą, gali prognozuoti psichinės ir fizinės sveikatos pasekmes šiuo metu depresija , tačiau yra daug nenuoseklumo tarp rezultatų. 20 Šioje apžvalgoje mes sutelkiame dėmesį į šias penkias biologines sistemas.

Norint visiškai suprasti molekulinius kelius ir jų indėlį į psichikos sutrikimus, dabar manoma, kad svarbu įvertinti kelis biologinius „lygius“, vadinamą „omomikiniu“ metodu. 21 1 paveiksle pateikiami skirtingi biologiniai lygiai, kuriais galima įvertinti kiekvieną iš penkių sistemų, ir galimi žymenų šaltiniai, kuriais remiantis galima atlikti šiuos vertinimus. Tačiau atkreipkite dėmesį, kad nors kiekvieną sistemą galima patikrinti kiekviename omikos lygyje, optimalūs matavimo šaltiniai kiekviename lygyje aiškiai skiriasi. Pavyzdžiui, neurografinis vaizdavimas suteikia platformą netiesioginiam smegenų struktūros ar funkcijos įvertinimui, o baltymų tyrimai kraujyje tiesiogiai vertina žymenis. Transkriptiika22 ir metabolomika23 yra vis populiaresni, siūlant įvertinti galimai didžiulį žymenų skaičių, o „Human Microbiome Project“ dabar bando nustatyti visus žmogaus organizme esančius mikroorganizmus ir jų genetinę sudėtį. 24 Naujos technologijos stiprina mūsų gebėjimą juos išmatuoti, įskaitant papildomus šaltinius. ; pavyzdžiui, tokius hormonus kaip kortizolis dabar gali būti tiriami plaukuose ar naguose (suteikiant lėtinę indikaciją) arba prakaitui (atliekant nuolatinį matavimą) 25, taip pat kraujyje, smegenų skystyje, šlapime ir seilėse.

Atsižvelgiant į įtariamų šaltinių, lygių ir sistemų, susijusių su depresija, skaičių, nenuostabu, kad biomarkerių, turinčių vertimo potencialą, skalė yra plati. Visų pirma, kai svarstoma apie žymenų sąveiką, tikriausiai mažai tikėtina, kad atskirai nagrinėjant atskirus biologinius žymenis bus galima gauti rezultatų, gerinančių klinikinę praktiką. Schmidtas ir kt. 26 pasiūlė naudoti biomarkerių plokštes, o vėliau Brandas ir kt. 27 išdėstė grupės projektą, pagrįstą ankstesniais klinikiniais ir ikiklinikiniais MDD įrodymais, nustatant 16 „stiprių“ biomarkerių taikinių, kurių kiekvienas retai būna vienas žymeklis. Jie apima sumažintą pilkosios medžiagos tūrį (hipokampo, prefrontalinės žievės ir bazinės ganglijos regionuose), paros ciklo pokyčius, hiperkortizolizmą ir kitus hipotalaminės hipofizės antinksčių (HPA) ašies hiperaktyvacijos, skydliaukės funkcijos sutrikimo, sumažėjusio dopamino, noradrenalino ar 5-hidroksiindolacto rūgšties vaizdus , padidėjęs glutamato kiekis, padidėjusi superoksido dismutazės ir lipidų peroksidacija, susilpnėjęs ciklinis adenozino 3a, 5a-monofosfato ir mitogeno aktyvuotas baltymų kinazės aktyvumas, padidėjęs priešuždegiminių citokinų kiekis, triptofano, kinurenino, insulino pokyčiai ir specifiniai genetiniai polimorfizmai. Dėl šių žymenų nebuvo sutarta bendru sutarimu ir juos būtų galima įvertinti įvairiai; aišku, kad sutelktas ir sistemingas darbas turi spręsti šią didžiulę užduotį, kad įrodytų jų klinikinę naudą.

Šios apžvalgos tikslai

Atliekant sąmoningai plačią peržiūrą, šiuo straipsniu siekiama nustatyti bendrus biologinių rodiklių tyrimų poreikius depresijoje ir tai, kokiu mastu biologiniai žymenys turi realų transliavimo potencialą, siekiant pagerinti atsaką į gydymą. Mes pradedame aptarti svarbiausius ir įdomius šios srities pasiekimus ir nukreipti skaitytoją į konkretesnes apžvalgas, susijusias su atitinkamais žymenimis ir palyginimais. Mes apibūdinome dabartinius iššūkius, su kuriais susiduriame atsižvelgiant į įrodymus, kartu su poreikiais mažinti depresijos naštą. Galiausiai, mes žvelgiame į ateitį į svarbius mokslinių tyrimų būdus, kaip įveikti dabartinius iššūkius ir jų pasekmes klinikinei praktikai.

Naujausios įžvalgos

Dėl kliniškai naudingų biologinių žymeklių paieškų žmonėms, sergantiems depresija, per pastaruosius pusę šimtmečio buvo atliktas išsamus tyrimas. Dažniausiai naudojami gydymo būdai buvo sukurti iš monoamino depresijos teorijos; vėliau daug dėmesio skiria neuroendokrininės hipotezės. Pastaraisiais metais labiausiai produktyvus tyrimas apsuptas uždegiminės depresijos hipotezės. Tačiau daugelis svarbių peržiūros straipsnių buvo orientuoti į visas penkias sistemas; Žiūrėkite lentelę 1 ir žemiau, kad gautumėte naujausių įžvalgų apie biomarkerių sistemas. Nors daugeliu lygių išmatuotos, iš kraują gautiems baltymams buvo išnagrinėti plačiau ir jie buvo patogūs, ekonomiški ir gali būti artimesni transliavimo potencialui nei kiti šaltiniai; taigi, išsamesnė informacija pateikiama kraujui cirkuliuojantiems biologiniams žymeklams.

Neseniai atlikus sistemingą apžvalgą Jani ir kiti20 ištyrė periferinio kraujo pagrindu sukurtus depresijos žymenis kartu su gydymo rezultatais. Iš tik 14 tyrimų (kurių ieškota iki 2013 m. Pradžios) buvo ištirti 36 biologiniai žymekliai, iš kurių 12 buvo reikšmingi psichinio ar fizinio atsako indeksų rodikliai bent vieno tyrimo metu. Nustatyti, kad potencialiai neatsakymo rizikos veiksniai yra uždegiminiai baltymai: mažas interleukino (IL) -12p70, limfocitų ir monocitų skaičiaus santykis; neuroendokrininiai žymenys (kortizolio neslopinimas deksametazonu, didelis cirkuliuojantis kortizolis, sumažėjęs skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekis); neuromediatorių žymenys (mažai serotonino ir noradrenalino); metaboliniai (mažas didelio tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis) ir neurotrofiniai veiksniai (sumažėjęs kalcį jungiantis baltymas B S100). Be to, kitose apžvalgose buvo pranešta apie papildomų biomarkerių ir gydymo rezultatų sąsajas. 19,28, 30, 2. Trumpas tariamų žymenų aprašymas kiekvienoje sistemoje pateikiamas tolesniuose skyriuose ir XNUMX lentelėje.

Uždegiminiai depresijos atvejai

Nuo Smitho pagrindinio straipsnio, kuriame išdėstyta makrofagų hipotezė, 31 šioje įtvirtintoje literatūroje nustatyta, kad depresija sergantiems pacientams padidėjo įvairių priešuždegiminių žymenų kiekis, kuris buvo plačiai apžvelgtas. 32 Dvylika uždegiminių baltymų buvo įvertinta metaanalizėse, lyginant depresijas ir sveikus. kontroliuoti populiacijas.37 38

IL-6 (P <0.001 visose metaanalizėse; įskaitant 31 tyrimą) ir CRP (P <0.001; 20 tyrimų) dažnai ir patikimai padidėja depresijoje. Ankstyvuose tyrimuose buvo nustatytas padidėjęs naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF?) (P <40), 0.001, tačiau didelis heterogeniškumas padarė tai neįtikinamą, kai atsižvelgiama į naujausius tyrimus (38 tyrimas). 31 IL-40? meta-analizės rodo, kad didesnis depresijos lygis (P = 1), 0.03 Europos lygmuo yra aukštas tik atlikus Europos tyrimus41, arba nėra skirtumų nuo kontrolinės grupės. 42 Nepaisant to, naujausiame straipsnyje buvo pasiūlyta tam tikrų vertimo reikšmių IL 40?, 1, palaikomas nepaprastai reikšmingu padidėjusio IL-44? ribonukleino rūgštis, numatanti blogą atsaką į antidepresantus; kiti 1 aukščiau pateikti duomenys yra susiję su cirkuliuojančiais kraujo citokinais. Vienos metaanalizės metu chemokino monocitų chemoattraktantas proteinas-45 parodė padidėjusį depresijos dalyvių skaičių. 1 Interleukinai IL-39, IL-2, IL-4, IL-8 ir gama interferonas reikšmingai nesiskyrė tarp depresija sergančių pacientų ir kontrolinių grupių. meta-analitiniu lygiu, tačiau vis dėlto įrodyta, kad jie gali pakisti gydant: pranešta, kad IL-10 padidėjęs tiems, kurie serga sunkia depresija perspektyviai ir skersai, 8 skirtingi IL-46 ir gama interferono pokyčiai gydymo metu įvyko tarp ankstyvo atsako pacientų, palyginti su nerašytais, 10, o IL-47 ir IL-4 sumažėjo atsižvelgiant į simptomų remisiją.2 Atlikus metaanalizes, buvo įrodytas nedidelis IL-48, IL-6a, IL- 1 ir CRP.10. Be to, TNF? gali sumažėti tik gydant gydomus pacientus, o bendras žymenų indeksas gali rodyti padidėjusį uždegimą pacientams, kurie vėliau nereaguoja į gydymą. 43,49,50 Tačiau vis dėlto pastebima, kad beveik visuose tyrimuose, kuriuose tiriami uždegiminiai baltymai ir atsakas į gydymą, naudojami farmakologiniai gydymo tyrimai. . Taigi, bent jau kai kurie uždegiminiai pakitimai gydymo metu greičiausiai priskiriami antidepresantams. Tikslus įvairių antidepresantų uždegiminis poveikis dar nėra nustatytas, tačiau įrodymai, naudojant CRP lygius, rodo, kad asmenys, remdamiesi pradiniu uždegimu, skirtingai reaguoja į specifinį gydymą: Harley ir kt. psichoterapija), tačiau gerai reaguoja į nortriptiliną ar fluoksetiną; Uher ir kiti43 pakartojo šią išvadą nortriptilinui ir nustatė priešingą escitalopramo poveikį. Priešingai, Chang ir kiti51 nustatė didesnį CRP ankstyvųjų pacientų, kuriems buvo skiriamas fluoksetino ar venlafaksino poveikis, lyginant su nerašytais. Be to, pacientai, turintys TRD ir aukštą CRP, geriau reagavo į TNF? infliksimabo antagonisto, nei tie, kurių koncentracija yra normali

Kartu duomenys rodo, kad net kontroliuojant veiksnius, pvz., Kūno masės indeksą (KMI) ir amžių, uždegiminiai atsakai yra apytikriai maždaug trečdalyje depresijos pacientų. 55,56 Tačiau uždegiminė sistema yra labai sudėtinga ir yra daugybė biologinių žymenų, atstovaujančių skirtingiems šios sistemos aspektams. Neseniai papildomi nauji citokinai ir chemokinai pateisino depresijos pakitimus. Tai apima: makrofagų slopinamąjį baltymą 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaksiną, granulocitų makrofagų kolonijas stimuliuojantį faktorių, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 monocitų chemoattractanto baltymą -4,61 užkrūčio liaukas ir aktyvacijos reguliuojamas chemokinas, 62 eotaksinas-3, TNFb, 63 interferonas, gama sukeltas baltymas 10,64 serumo amiloido A, 65 tirpus lokalizuotos sukibties molekulė66 ir tirpi kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė 1.67

Augimo faktoriaus pasekmės depresijoje

Atsižvelgiant į galimą ne neurotrofinių augimo faktorių (pvz., Susijusių su angiogeneze) svarbą, pagal platesnį augimo faktorių apibrėžimą mes vadiname neurogeninius biologinius žymenis.

Dažniausiai iš jų tiriamas smegenų daromas neurotrofinis faktorius (BDNF). Daugybė metaanalizių rodo BDNF baltymų susilpnėjimą serume, kurie, atrodo, didėja kartu su gydymu antidepresantais. 68 padidina šio baltymo kiekį net nesant klinikinės remisijos. 71 proBDNF buvo ištirtas rečiau nei subrendusi BDNF forma, tačiau atrodo, kad šie du funkciškai skiriasi (atsižvelgiant į jų poveikį tirozino receptorių kinazės B receptoriams) ir naujausi duomenys rodo, kad nors brandus BDNF gali būti sumažėjęs depresijoje, proBDNF gali būti per daug gaminamas. 70 Periferiniu būdu įvertintas nervų augimo faktorius taip pat buvo pastebėtas mažesnis depresijoje nei kontrolinės grupės metaanalizės metu, tačiau, nepaisant to, kad gydymas antidepresantais jo negali pakeisti labiausiai susilpnėjo pacientams, sergantiems sunkesne depresija.72 Panašios išvados buvo glios ląstelių metaanalizės metuiš linijos gautas neurotrofinis faktorius.73

Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) kartu su kitais VEGF šeimos nariais (pvz., VEGF-C, VEGF-D) skatina angiogenezę ir neurogenezę ir žada depresiją. 75 Nepaisant nenuoseklių įrodymų, atlikta dvi metaanalizės. neseniai nurodytas VEGF padidėjimas depresija sergančių pacientų kraujyje, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (16 tyrimų metu; P <0.001). 76,77 Tačiau TRD78 nustatytas mažas VEGF, o aukštesnis lygis numatė neatsakymą į gydymą antidepresantais.79 Tai nėra suprantama kodėl VEGF baltymo lygis būtų padidėjęs, tačiau iš dalies tai gali būti siejama su priešuždegiminiu aktyvumu ir (arba) kraujo smegenų barjero pralaidumo padidėjimu depresijos būsenose, dėl kurių sumažėja ekspresija smegenų skystyje.80 VEGF ir gydymo atsako santykis nėra aiškus ; Neseniai atliktas tyrimas nerado ryšio tarp VEGF serumo ir BDNF su atsako ar depresijos sunkumu, nepaisant sumažėjimo kartu su antidepresantais. 81 Į insuliną panašus augimo faktorius-1 yra papildomas neurogeninių funkcijų faktorius, kuris gali padidėti depresijoje, atspindintis disbalansą neurotrofiniai procesai.82,83 Pagrindinis fibroblastų augimo faktorius (arba FGF-2) yra fibroblastų augimo faktoriaus šeimos narys ir atrodo didesnis depresija sergančiose nei kontrolinėse grupėse.84 Tačiau ataskaitos nėra nuoseklios; vienas nustatė, kad šio baltymo MDD buvo mažiau nei sveikų kontrolinių grupių, tačiau kartu su antidepresantais jis sumažėjo dar labiau

Kiti augimo veiksniai, kurie nebuvo pakankamai išnagrinėti depresijoje, yra tirozinkinazė 2 ir tirpi fms tipo tirozino kinazė-1 (dar vadinama sVEGFR-1), veikiančios sinergiškai su VEGF, ir tirozino kinazės receptoriai (kurie jungiasi su BDNF) gali būti silpninami depresija. 86 Placentro augimo faktorius taip pat priklauso VEGF šeimos daliai, tačiau, kaip žinoma, jis nebuvo tirtas sistemingai depresuotiems mėginiams.

Metabolinis biomarkerio nustatymas depresijoje

Pagrindiniai biologiniai žymenys, susijusių su medžiagų apykaitos ligos apima leptino, adiponektino, ghrelin, trigliceridų, didelio tankio lipoproteinų (DTL), gliukozės, insulino ir albumin.87 buvo peržiūrėtas Tarp daugelis iš jų ir depresijos asociacijos: leptin88 ir ghrelin89 atrodo mažesnis depresijos negu kontrolė periferijoje ir gali padidėti kartu su antidepresantais arba remisija. Kai kuriems pacientams, sergantiems depresija, įskaitant tuos, kuriems nėra derybinės fizinės ligos, 90 lipidų profiliai, įskaitant ir DLL cholesterolį, gali pasikeisti atsparumą insulinui, nors šis ryšys yra sudėtingas ir reikalauja tolesnio išsiaiškinimo. 91 Be to, apžvalgose buvo nurodyta hiperglikemija92 ir hipoalbuminemija93 depresija.

Bendrų medžiagų apykaitos būklių tyrimai vis dažniau atliekami naudojant mažų molekulių metabolomikos skydus, tikintis rasti tvirtą psichiatrinių sutrikimų biocheminį parašą. Neseniai atlikus dirbtinio intelekto modeliavimą, metabolitų rinkinys, iliustruojantis padidėjusį gliukozės lipidų signalizavimą, labai nuspėjo MDD diagnozę, 94 palaikė ankstesnius tyrimus.

Neurotransmiterio išgyvenimai depresijoje

Nors dėmesys monoaminams, sergantiems depresija, suteikė gana sėkmingą gydymą, nebuvo nustatyta jokių patikimų neuromediatorių žymenų, kurie optimizuotų gydymą, remiantis antidepresantų monoaminų taikinių selektyvumu. Naujausi darbai rodo serotonino (5-hidroksitriptamino) 1A receptorių, kurie gali būti svarbūs tiek diagnozuojant, tiek prognozuojant depresiją, laukiant naujų genetinių ir vaizdavimo metodų.96 Yra naujų galimų gydymo būdų, skirtų 5-hidroksitriptaminui; pavyzdžiui, vartojant lėtai atpalaiduojantį 5-hidroksitriptofaną.97 Padidėjęs dopamino perdavimas sąveikauja su kitais neuromediatoriais, kad pagerėtų pažinimo rezultatai, tokie kaip sprendimų priėmimas ir motyvacija.98 Panašiai neurotransmiteriai glutamatas, noradrenalinas, histaminas ir serotoninas gali sąveikauti ir suaktyvėti. kaip su depresija susijusio atsako į stresą dalis; tai gali sumažinti 5-hidroksitriptamino gamybą dėl „potvynio“. Naujausioje apžvalgoje pateikiama ši teorija ir siūloma, kad TRD atveju tai būtų galima pakeisti (ir atkurti 5-HT) taikant multimodalinį gydymą, nukreiptą į daugelį neurotransmiterių.99 Įdomu tai, kad serotonino padidėjimas ne visada pasireiškia kartu su terapine antidepresantų nauda. 100 Nepaisant to nustatyta, kad neurotransmiterių metabolitai, tokie kaip 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolis, noradrenalinas arba homovanilinė rūgštis, dopaminas, dažnai padidėja kartu su depresijos mažėjimu gydant antidepresantais101,102 arba kad mažas šių metabolitų kiekis numato geresnį atsaką į SSRI gydymas. 102,103, XNUMX

Neuroendokrininiai Depresijos atvejai

Kortizolis yra labiausiai paplitęs HPA axis biomarkeris, kuris buvo tiriamas depresijos metu. Daugybė atsiliepimų buvo skirtos įvairiems HPA veiklos vertinimams; apskritai jie rodo, kad depresija yra susijusi su hiperkortizolemija ir dažnai silpnėja kortizolio pabudimo reakcija. 104,105 Tai patvirtina nesena kortizolio koncentracijos, išmatuotos plaukais, apžvalga, palaikanti kortizolio hiperaktyvumo hipotezę depresijoje, bet hipoaktyvumas kitose ligose kaip panikos sutrikimas. 106 Be to, ypač padidėjęs kortizolio kiekis gali numatyti blogesnį atsaką į psichologinį107 ir antidepresantinį gydymą 108. Istoriškai perspektyviausias neuroendokrininis būsimojo gydymo atsako žymuo buvo deksametazono slopinimo testas, kurio metu po deksametazono vartojimo kortizolio nespresija buvo susijusi su mažesne vėlesnės remisijos tikimybe. Tačiau šis reiškinys nebuvo laikomas pakankamai tvirtas klinikiniam pritaikymui. Susiję žymenys, vartojantys kortikotropiną atpalaiduojantį hormoną ir adrenokortikotropino hormoną, taip pat vazopresiną, nenuosekliai nustatomi kaip perprodukuoti depresija, o nustatyta, kad dehidroepiandrosteronas yra silpninamas; kortizolio santykis dihidroepiandrosterono gali būti padidėjusi kaip santykinai stabilaus žymeklio TRD, dedame po remission.109 neuroendokrininiais hormonų sutrikimų jau seniai siejamas su depresija ir hipotirozė gali žaisti priežastinį vaidmenį depresija mood.110 Be to, skydliaukės atsakymai gali normalizuojamas sėkmingai gydant depresiją. 111

Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, taip pat svarbu atsižvelgti į signalų perdavimo būdus visose sistemose, tokiose kaip glikogeno sintazės kinazė-3, su mitogenu aktyvuota baltymų kinazė ir ciklinė adenozino 3a, 5a-monofosfatas, dalyvaujantis sinapsiniame plastikoje112 ir modifikuotas antidepresantais. potencialūs biologinių žymenų kandidatai, kurie apima biologines sistemas, ypač matuojami naudojant neurografinius vaizdus ar genetiką. Reaguojant į tai, kad nėra stiprių ir reikšmingų depresijos ir depresijos neturinčių populiacijų genominių skirtumų, 113 naujų genetinių metodų, tokių kaip poligeniniai balai114 ar telomerų ilgis115, gali pasirodyti naudingesni. Papildomi populiarėjantys biologiniai žymekliai tiria paros ciklus arba chronobiologinius žymenis, naudodami skirtingus šaltinius. Aktigrafija gali objektyviai įvertinti miego ir pabudimo aktyvumą ir poilsį, naudojant akselerometrą, o aktigrafiniai prietaisai gali vis dažniau išmatuoti papildomus veiksnius, tokius kaip šviesos poveikis. Tai gali būti naudingiau aptikti, nei dažniausiai naudojami subjektyvūs pacientų pranešimai, ir tai galėtų suteikti naujų gydymo atsako prognozių .116,117 Klausimas, kokie biomarkeriai yra perspektyviausi transliacijai, yra sudėtingas klausimas, kuris yra išplėstas toliau.

Dabartiniai iššūkiai

Kiekvienai iš šių penkių neurobiologinių sistemų, kurios buvo peržiūrėtos, įrodymai atitinka panašų aprašymą: egzistuoja daug biologinių žymenų, kurie tam tikrais aspektais yra susiję su depresija. Šie žymenys dažnai yra tarpusavyje susiję sudėtingais, sunkiai modeliuotais būdais. Įrodymai yra nesuderinami, ir tikėtina, kad kai kurie iš jų yra kitų veiksnių epifenomenai, o kai kurie yra svarbūs tik pacientų pogrupyje. Biologiniai žymekliai gali būti naudingi įvairiais būdais (pvz., Tomis, kurios numato vėlesnį atsaką į gydymą, tiems, kurie nurodo, kad specifinis gydymas yra labiau tikėtina veiksmingas, arba tas, kurios keičia intervencijas nepaisant klinikinių patobulinimų). Reikalingi nauji metodai, siekiant maksimaliai padidinti biologinių vertinimų nuoseklumą ir klinikinį taikymą psichiatrijos populiacijose.

Biomarkerio kintamumas

Biologinių žymenų pasikeitimas laikui bėgant ir situacijose yra labiau susijęs su tam tikromis rūšimis (pvz., Proteomika) nei kiti (genomika). Daugeliui standartizuotos normos neegzistuoja arba nėra plačiai pripažintos. Iš tiesų, aplinkos veiksnių įtaka žymenims dažnai priklauso nuo genetinės kompozicijos ir kitų fiziologinių skirtumų tarp žmonių, kurių negalima atsižvelgti. Dėl to sunku išaiškinti biologinių rodiklių aktyvumo įvertinimą ir biologinių pokyčių nustatymą. Dėl potencialių biologinių žymenų skaičiaus daugelis nebuvo išmatuotos plačiai arba kartu su kitais svarbiais žymenimis.

Buvo pranešta, kad daugelis veiksnių, galinčių keisti baltymų kiekį bet kokiose biologinėse sistemose pacientams, turintiems sutrikimų, yra susiję Šie tyrimai yra susiję su tokiais veiksniais, kaip saugojimo trukmė ir sąlygos (kurios gali sukelti tam tikrų junginių degradaciją), tai yra matuojamas paros laikas, etniškumas, fizinis krūvis, dieta 119 (pvz., Mikrobiologinis aktyvumas, ypač jei daugelis kraujo biologinio žymėjimo tyrimų atlieka 120 rūkymas ir medžiagų vartojimas, 121, taip pat sveikatos veiksniai (pvz., kartu su uždegimu, širdies ir kraujagyslių ligomis ar kitomis fizinėmis ligomis). Pavyzdžiui, nors padidėjęs uždegimas pastebėtas depresijaus, bet ir kitokio sveiko asmens, palyginti su nespresiškomis grupėmis, depresija, kuris taip pat yra susijęs su imuniniais sutrikimais, dažnai turi dar didesnį citokinų kiekį nei pacientams, neturintiems depresijos ar ligos. 122 Kai kurie svarbūs veiksniai galimas dalyvavimas ryšys tarp biologinių žymenų, depresija ir gydymo atsakas yra aprašyti toliau.

Stresas. Tiek endokrininės, tiek imuninės reakcijos turi gerai žinomų vaidmenų reaguojant į stresą (fiziologinis ar psichologinis), o biologinių mėginių surinkimo metu trumpalaikis stresas retai matuojamas atliekant tyrimus, nepaisant šio faktoriaus kintamumo tarp individų, kurie gali būti akcentuojami pagal esamą depresiniai simptomai. Tiek ūmūs, tiek lėtiniai psichologiniai stresoriai yra imuniniai uždaviniai, akcentuojantys uždegiminius atsakus trumpalaikėje ir ilgesnėje perspektyvoje. 123,124 Ši išvada apima ankstyvo gyvenimo streso patirtį, kuri buvo siejama su suaugusiu uždegiminiu padidėjimu, kuris nepriklauso nuo streso, kuris patyrė Suaugęs žmogus. 125,126 Vaikų traumos metu padidėjęs uždegimas pasireiškė tik tiems vaikams, kurie šiuo metu buvo depresija. 127 Priešingai, žmonės su depresija ir vaikų traumos istorija gali susilpninti kortizolio atsaką į stresą, lyginant su depresija ir nėra ankstyvo gyvenimo traumos. 128 streso sukeltos HPA ašies pokyčiai yra tarpusavyje susiję su kognityvine funkcija, 129, taip pat su depresijos potipiu arba su HPA susijusių genuose. 130 Stresas taip pat turi trumpalaikių ir ilgalaikių sutrikimų neurogenesis131 ir kitų neuronų mechanizmai. 132 Neaišku, kaip vaikystės trauma paveikia biologinius žymeklius nuspaudžiant suaugę žmonės, tačiau yra įmanoma, kad ankstyvo gyvenimo stresas kelia tam tikrus asmenis, kurie praturtina psichologiškai ir (arba) biologiškai.

Kognityvinis veikimas. Neurokognityvinių sutrikimai pasitaiko dažnai žmonėms su afektinių sutrikimų, net unmedicated MDD.133 Kognityviniai deficitas rodomas sukauptas greta gydymo resistance.134 Neurobiologically, HPA axis129 ir neurotrofiškai systems135 gali atlikti svarbų vaidmenį šioje santykius. Neurotransmiteriai noradrenalinas ir dopaminas yra svarbūs kognityviems procesams, tokiems kaip mokymasis ir atmintis. 136. Padidėjęs uždegiminis atsakas buvo susijęs su pažinimo pablogėjimu ir galėjo turėti įtakos kognityviniam funkcionavimui depresijos epizoduose, 137 ir remisijos procese, naudojant įvairius mechanizmus. 138 Iš tiesų, Krogh ir al139 pasiūlė, kad CRP yra labiau susijęs su kognityvine veikla nei su pagrindiniais depresijos simptomais.

Amžius, lytis ir KMI. Iki šiol esama įrodymų, kad vyrų ir moterų biologinių skirtumų nebuvimas ar buvimas ir jų kryptis yra labai skirtingi. Neuroendokrininiai hormonų skirtumai tarp vyrų ir moterų sąveikauja su depresijos jautrumu. 140. Uždegimo tyrimų apžvalga parodė, kad amžiaus ir lyties kontrolė nedaro įtakos pacientų kontrolės skirtumams uždegiminių citokinų (nors IL-6 ir depresijos ryšys sumažėjo, nes padidėjo amžius) kuris atitinka teorijas, kad uždegimas paprastai didėja su amžiumi). 41,141 VEGF skirtumai tarp pacientų ir kontrolinių grupių yra didesni tiriant jaunesnius mėginius, o lytis, KMI ir klinikiniai veiksniai neturėjo įtakos šiems palyginimams metaanalizės lygmenyje. 77 Tačiau, KMI koregavimo trūkumas ankstesniuose uždegimo ir depresijos tyrimuose neleidžia atskleisti labai didelių skirtumų tarp šių grupių. 41 Išplėstas riebalinis audinys galutinai įrodė, kad stimuliuoja citokinų gamybą, taip pat yra glaudžiai susijęs su metaboliniais žymenimis. 142 Kadangi psichotropiniai vaistai gali būti susijęs su svorio prieaugiu ir didesniu KMI, ir jie buvo susiję su gydymo atsparumu depresija, tai yra svarbi sritis, kurią reikia ištirti.

Vaistai. Daugelis depresijos biomarkerių tyrimų (tiek skerspjūvio, tiek išilginio) surinko pradinius mėginius be vaistų dalyvių, kad sumažėtų heterogeniškumas. Tačiau daugelis šių vertinimų atliekami pasibaigus vaistų vartojimo laikotarpiui, kuris palieka galimai reikšmingą liekamųjų fiziologijos pokyčių faktorių, kurį sustiprina daugybė galimų gydymo būdų, kurie gali turėti skirtingą poveikį uždegimui. Kai kurie tyrimai atmetė psichotropinį, bet ne kitų vaistų vartojimą: visų pirma, geriamosios kontraceptinės tabletės dažnai leidžiamos tyrimo dalyviams ir nekontroliuojamos atliekant analizes, o tai neseniai parodė, kad padidina hormonų ir citokinų kiekį. 143,144, 34,43,49,145 Keletas tyrimų rodo, kad antidepresantai vaistai turi poveikį uždegiminiam atsakui, 147 HPA ašiai, 108 neuromediatorių, 148 ir neurotrofiniam149 aktyvumui. Tačiau daugybė galimų depresijos gydymo būdų turi aiškias ir sudėtingas farmakologines savybes, o tai rodo, kad gali atsirasti atskiras biologinis įvairių gydymo būdų poveikis, paremtas dabartiniais duomenimis. Teoriškai teigiama, kad be monoamino poveikio, specifiniai vaistai, nukreipti į serotoniną (ty SSRI), greičiausiai taikys Th2 pokyčius uždegime, o noradrenerginiai antidepresantai (pvz., SNRI) - Th1 poslinkį.150 Dar neįmanoma nustatyti atskirų ar kombinuotų vaistų poveikį biomarkeriams. Tai greičiausiai sąlygoja kiti veiksniai, įskaitant gydymo trukmę (nedaug tyrimų įvertina ilgalaikį vaistų vartojimą), imties nevienalytiškumą ir dalyvių neskaidymą pagal atsaką į gydymą.

Nevienalytiškumas

Metodologiniai. Kaip minėta aukščiau, skirtumai (tarp tyrimų ir jų viduje), atsižvelgiant į tai, kokie gydymo būdai (ir deriniai), kuriuos dalyviai imasi ir kurie anksčiau vartojo, privalo įvesti heterogeniškumą mokslinių tyrimų rezultatuose, ypač biologinių žymenų tyrimuose. Be to, daugelis kitų projektavimo ir pavyzdžių charakteristikų skiriasi tyrimų metu, todėl sunku interpretuoti ir priskirti išvadas. Tai apima biologinio žymeklio matavimo parametrus (pvz., Testų rinkinius) ir depresijos žymenų rinkimo, saugojimo, apdorojimo ir analizavimo metodus. Hiles ir al141 išnagrinėjo kai kuriuos prieštaringumo šaltinius literatūroje apie uždegimą ir nustatė, kad depresijos diagnozavimo, KMI ir kartu sergančių ligų tikslumas buvo svarbiausias vertinant periferinį uždegimą tarp depresijos ir depresijos grupių.

Klinikinis. Didžiulė depresijos populiacijų įvairovė yra gerai dokumentuota "151" ir yra esminė mokslinės literatūros kontrastingų rezultatų dalis. Tikėtina, kad net per diagnozę nenormalūs biologiniai profiliai apsiriboja individų pogrupiais, kurie laikui bėgant gali nebūti stabilūs. Suvienodinti žmonės, serganti depresija, pogrupiai gali būti identifikuojami taikant psichologinius ir biologinius veiksnius. Toliau mes apibūdinome potencialą nagrinėti pogrupius, kad išspręstume iššūkius, kuriuos kelia biologinio žymens kintamumas ir heterogeniškumas.

Depresijos potipiai

Iki šiol nė vienas homogeniškas pogrupis depresijos epizoduose ar sutrikimuose negalėjo patikimai atskirti pacientų pagal simptomų pateikimą ar reagavimą į gydymą.152 Pogrupio, kuriame ryškesnės biologinės aberacijos, egzistavimas padėtų paaiškinti ankstesnių tyrimų heterogeniškumą. galėtų paskatinti kelią į stratifikuotą gydymą. Kunugi ir kt. 153 pasiūlė keturių galimų potipių rinkinį, pagrįstą skirtingų neurobiologinių sistemų, rodančių kliniškai reikšmingus potipius depresijoje, vaidmeniu: hiperkortizolizmu sergančių asmenų, sergančių melancholine depresija, arba hipokortizolizmo, atspindinčio netipinį potipį, su dopaminu susijusį pacientų potipį, kuris gali pasireiškia anhedonija (ir gali gerai reaguoti į, pvz., aripiprazolą) ir uždegiminį potipį, kuriam būdingas padidėjęs uždegimas. Daugelis straipsnių, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama uždegimui, nurodė, kad depresijoje egzistuoja „uždegiminis potipis“. 55,56,154,155 Padidėjusio uždegimo klinikiniai koreliatai dar nenustatyti ir nedaug bandyta atrasti, kurie dalyviai gali sudaryti šią kohortą. Buvo pasiūlyta, kad žmonėms, sergantiems netipine depresija, gali būti didesnis uždegimo lygis nei melancholiškam potipiui 156, o tai galbūt neatitinka išvadų, susijusių su HPA ašimi melancholiškuose ir netipiniuose depresijos potipiuose. TRD37 arba depresija su ryškiais somatiniais simptomais157 taip pat buvo įvardijama kaip galimas uždegiminis potipis, tačiau visi neurovegetatyviniai (miegas, apetitas, libido praradimas), nuotaika (įskaitant prastą nuotaiką, savižudybę ir dirglumą) ir kognityviniai simptomai (įskaitant afektinį šališkumą ir kaltę) 158 atrodo susiję su biologiniais profiliais. Kiti galimi kandidatai į uždegiminį potipį apima ligos elgesio simptomų patyrimą159,160 158 arba metabolinį sindromą. XNUMX

Ligonys (hipo) manijos linkme gali skirtis biologiškai tarp pacientų, sergančių depresija. Dabar įrodymai rodo, kad bipolinės ligos yra daugialypė nuotaikos sutrikimų grupė, kurios bipolinis pogumburio sutrikimas yra labiau paplitęs, nei buvo anksčiau pripažintas. 161 Neseniai kaip pagrindinė klinikinės psichiatrijos problema buvo pastebėta netiksli ir (arba) uždelsto bipolinio sutrikimo aptikimo problema. vidurkis diagnozei sureguliuoti, kuris dažnai viršija dešimtį162, ir šis vėlavimas sukelia didesnę ligos sunkumą ir bendrą ligos kainą. 163 Daugumai pacientų, kuriems bipolinis sutrikimas iš pradžių buvo vienas ar daugiau depresijos epizodų, ir vienpolarinė depresija yra dažniausia klaidinga diagnozė. veiksniai, kurie gali išskirti vienpolę ir bipolinę depresiją, turi esminių pasekmių. 164 Bipoliniai spektro sutrikimai galbūt nebuvo pastebėti kai kuriuose ankstesniuose MDD biomarkeriuose atliktuose tyrimuose, o įrodymų smulkinimas parodė, kad HPA ašies aktyvumas109 arba uždegimas165,166 diferencijavo tarp bipolinio ir unipo lar depresija. Tačiau šie palyginimai yra menki, juose yra nedideli imčių dydžiai, nustatytas nereikšmingas poveikis tendencijoms arba įdarbintos populiacijos, kurios nebuvo gerai diagnozuojamos. Šie tyrimai taip pat neanalizuoja gydymo atsako vaidmens šiuose santykiuose.

Tiek bipoliniai sutrikimai167, tiek atsparumo gydymui168 nėra dichotominiai konstravimai ir lieka nepertraukiamai, todėl padidėja potipio identifikavimo iššūkis. Be subtipinio, verta paminėti, kad daugelis biologinių pokyčių, stebėtų depresija, taip pat yra pacientams, kuriems diagnozuota kita diagnozė. Taigi, transdiagnostikos tyrimai taip pat gali būti svarbūs.

Biomarkerio matavimo iššūkiai

Biomarkerio parinkimas. Didelis potencialiai naudingų biologinių žymenų skaičius kelia iššūkį psichobiologijai nustatant, kurie žymenys kokiu būdu ir kam yra susiję. Norint padidinti iššūkį, palyginti nedaugeliui šių biologinių žymeklių buvo atliktas pakankamas tyrimas dėl depresijos, ir daugumai jų tikslūs vaidmenys sveikose ir klinikinėse populiacijose nėra gerai suprantami. Nepaisant to, buvo bandyta pasiūlyti daug žadančių biomarkerių plokščių. Be Brand ir kt. 16 rinkinių, turinčių didelį potencialą, 27 Lopresti ir kt. Pateikia papildomą platų oksidacinio streso žymenų rinkinį, galintį pagerinti atsaką į gydymą. 28 Papakostas ir kt. A priori apibrėžė devynių serumo žymenų rinkinį, apimantį biologinės sistemos (BDNF, kortizolis, tirpus II tipo TNFa receptorius, alfa1 antitripsinas, apolipoproteinas CIII, epidermio augimo faktorius, mieloperoksidazė, prolaktinas ir rezistinas) patvirtinimo ir replikacijos mėginiuose su MDD. Sujungus šių lygių matą, 80% - 90% tikslumu buvo galima atskirti MDD ir kontrolines grupes.169 Mes siūlome, kad net ir šie neapimtų visų galimų šios srities kandidatų; 2 lentelėje pateikiamas neišsamus biologinių žymenų, galinčių turėti depresiją, atskyrimas, pateikiant įrodymų bazę ir perspektyvius naujus žymenis.

Technologijos. Atsižvelgiant į technologinius pasiekimus, dabar galima (iš tiesų patogu) išmatuoti didelę biologinių žymenų grupę tuo pačiu metu mažesnėmis sąnaudomis ir didesniu jautrumu, nei buvo anksčiau. Šiuo metu ši galimybė išmatuoti daugybę junginių yra prieš mūsų gebėjimą veiksmingai analizuoti ir interpretuoti duomenis, 170 kažką, kas tęsis kartu su biologinių žymenų masyvų augimu ir naujais žymenimis, tokiais kaip metabolomika. Tai daugiausia lemia nepakankamo supratimo apie tikslų markerių vaidmenis ir tarpusavio ryšius trūkumas ir nepakankamas supratimas apie tai, kaip susiję žymenys susiejami su skirtingais biologiniais lygiais (pvz., Genetine, transkripcija, baltymu) individuose ir tarp jų. Dideli duomenys, kuriuose naudojami nauji analitiniai metodai ir standartai, padėtų spręsti šią problemą ir siūlomos naujos metodikos; vienas iš pavyzdžių yra statistinio metodo, grindžiamo srauto analize pagrįstu analize, sukūrimas, siekiant atrasti naujus galimus metabolinius žymenis, remiantis jų reakcijomis tarp tinklų ir integruoti genų ekspresiją su metabolitų duomenimis. 171 mašinų mokymosi metodai jau yra taikomi ir padės modeliams, kuriuose naudojamas biologinis žymeklis duomenys, skirti prognozuoti gydymo rezultatus dideliuose tyrimuose. 172

Agreguoti biologiniai žymenys. Biologinių žymeklių masyvo tyrimas vienu metu yra alternatyva izoliuotų žymenų patikrinimui, kuris galėtų suteikti tikslesnį požiūrį į sudėtingą biologinių sistemų ar tinklų tinklą. 26 Taip pat, siekiant padėti atskleisti iki šiol šioje literatūroje esančius kontrastingus įrodymus (ypač ten, kur biomarkerių tinklai) ir sąveika yra gerai suprantama), tada biomarkerių duomenis galima kaupti arba indeksuoti. Vienas iššūkis yra nustatyti optimalų metodą tai atlikti, todėl gali reikėti patobulinti technologijas ir (arba) naujas analitines technikas (žr. Skyrių „Dideli duomenys“). Istoriškai dviejų skirtingų biologinių žymeklių santykiai davė įdomių išvadų. 109,173 174 Nedaug bandyta kaupti biomarkerių duomenis didesniu mastu, pavyzdžiui, naudojant pagrindinę priešuždegiminių citokinų tinklų analizę.43 Metaanalizės metu buvo nustatyti priešuždegiminiai citokinai. kiekvieno tyrimo metu pavertė vieno poveikio dydžio balu ir apskritai parodė žymiai didesnį uždegimą prieš gydymą antidepresantais, numatant tolesnį neatsakymą ambulatorinių tyrimų metu. Sudėtinės biomarkerių plokštės yra iššūkis ir galimybė atlikti būsimus tyrimus, siekiant nustatyti reikšmingas ir patikimas išvadas, kurias galima pritaikyti gydymo rezultatams pagerinti. HPA ašis ir medžiagų apykaitos sistemos), kurie ankstesniame tyrime parodė, kad depresija sergantys ir kontroliuojami asmenys skiriasi, ir sudarė juos į rizikos balą, kuris skyrėsi dviem nepriklausomais mėginiais ir kontroline grupe, kurios jautrumas ir specifiškumas> 80%.

Dideli duomenys. Didelių duomenų naudojimas tikriausiai yra būtinas sprendžiant dabartinius iššūkius, susijusius su heterogeniškumu, biomarkerių kintamumu, nustatant optimalius žymenis ir nukreipiant lauką į vertimo, taikomuosius tyrimus depresijos srityje. Tačiau, kaip minėta pirmiau, tai kelia technologinius ir mokslinius iššūkius.175 Sveikatos mokslai tik neseniai pradėjo naudoti didžiųjų duomenų analizę, maždaug dešimtmetį vėliau nei verslo sektoriuje. Tačiau tokie tyrimai kaip „iSPOT-D152“ ir konsorciumai, pvz., „Psichiatrinės genetikos konsorciumas“ 176, vyksta pažengus į psichiatrijos biologinius mechanizmus. Mašininio mokymosi algoritmai labai retuose tyrimuose pradėti taikyti depresijos biomarkeriams: neseniai atliktas tyrimas sujungė daugiau kaip 5,000 dalyvių iš 250 biomarkerių duomenis; po daugkartinio duomenų priskyrimo buvo atlikta mašininio mokymosi regresija, nurodant 21 potencialų biomarkerį. Atlikus tolesnę regresijos analizę, buvo pasirinkti trys biologiniai žymekliai, kurie labiausiai sieja depresijos simptomus (labai kintantį raudonųjų kraujo kūnelių dydį, gliukozės ir bilirubino kiekį serume). Autoriai daro išvadą, kad didelius duomenis galima efektyviai panaudoti hipotezėms generuoti.177 Šiuo metu vykdomi didesni biomarkerių fenotipų kūrimo projektai, kurie padės paspartinti mūsų kelionę į depresijos neurobiologijos ateitį.

Ateities perspektyvos

Biomarkerio skydelio identifikacija

Iki šiol literatūros išvadas reikia pakartoti atliekant plataus masto tyrimus. Tai ypač pasakytina apie naujus biologinius žymenis, tokius kaip chemokino užkrūčio liauka ir su aktyvacija reguliuojamas chemokinas bei augimo faktoriaus tirozino kinazė 2, kurie, mūsų žiniomis, nebuvo tirti kliniškai nuslopintuose ir sveikuose kontroliniuose mėginiuose. Didelių duomenų tyrimai turi ištirti išsamią biologinių žymeklių grupę ir naudoti sudėtingus analizės metodus, kad būtų galima visiškai nustatyti ryšius tarp žymenų ir tų veiksnių, kurie juos modifikuoja klinikinėse ir neklinikinėse populiacijose. Be to, didelio masto pagrindinių komponentų analizės pakartojimai gali sukurti labai koreliuojančias biomarkerių grupes ir taip pat informuoti apie „kompozitų“ naudojimą biologinėje psichiatrijoje, o tai gali padidinti būsimų išvadų homogeniškumą.

Homogeninių potipių atradimas

Kalbant apie biologinių žymenų atranką, gali būti reikalingos įvairios galimos įvairios galimybės, kurias galėtų atlikti moksliniai tyrimai. Apibendrinant, dabartiniai duomenys rodo, kad biomarkerio profiliai yra tikrai, bet abstrusly pakeista subpopuliacija asmenų, kurie šiuo metu kenčia nuo depresijos. Tai gali būti nustatyta diagnozavimo kategorijose arba tarp jų, todėl atsiranda nenuoseklios išvados, kurias galima pastebėti šioje literatūroje. Biologinio pogrupio (arba pogrupio) kiekybinį kiekį galima efektyviausiai supaprastinti atliekant didelę bioreaktorių tinklo plokščių klasterio analizę depresijoje. Tai iliustruotų gyventojų įvairovę; latentinės klasės tyrimai gali turėti skirtingų klinikinių charakteristikų, pagrįstų, pavyzdžiui, uždegimu.

Specifinis gydymo poveikis uždegimui ir atsakui

Visus dažniausiai skirtus depresijos gydymo būdus reikia išsamiai įvertinti dėl jų specifinio biologinio poveikio, taip pat atsižvelgiant į gydymo tyrimų veiksmingumą. Tai gali leisti konstrukcijas, susijusias su biologiniais žymenimis ir simptomų pateikimu, siekiant prognozuoti įvairių antidepresantų gydymo rezultatus labiau individualizuotu būdu ir gali būti įmanoma atsižvelgiant į vienpolę ir bipolinę depresiją. Tai gali būti naudinga naujiems galimiems gydymams, taip pat šiuo metu nurodytoms procedūroms.

Perspektyvinis gydymo atsakas

Naudojant pirmiau minėtus metodus greičiausiai padidės sugebėjimas numatyti gydymo atsparumą perspektyviai. Tai gali prisidėti daugiau autentiškų ir nuolatinių (pvz., Ilgalaikių) gydymo atsako priemonių. Kitų galiojančių pacientų gerovės priemonių (pvz., Gyvenimo kokybės ir kasdienio veikimo) vertinimas galėtų būti labiau vertinamas gydymo rezultatais, kurie gali labiau susieti su biologiniais žymenimis. Nors biologinė veikla vien tik gali nesugebėti atskirti pacientų, gydytų nuo gydymo, neigiamas atsakas į gydymą, kartu su biologinių rodiklių ir demografinių kintamųjų rodiklių biologinių žymenų matavimu gali būti integruotas į biologinių rodiklių informaciją rengiant prognozuojamą nepakankamo gydymo atsako modelį. Jei sukurtas patikimas modelis atsakui prognozuoti (arba depresinei populiacijai ar subpopuliacijai) ir yra patvirtintas retrospektyviai, transliacinis dizainas gali nustatyti jo pritaikomumą dideliu kontroliuojamu bandymu.

Link stratifikuotų gydymo būdų

Šiuo metu pacientai, sergantys depresija, nėra sistemingai nukreipiami gauti optimizuotą intervencijos programą. Patvirtinus, galima išbandyti stratifikuotą tyrimo planą, kad būtų galima išbandyti modelį, siekiant numatyti neatsakymą ir (arba) nustatyti, kur pacientas turi būti vertinamas pagal laipsniško priežiūros modelį. Tai gali būti naudinga atliekant standartizuotą ir natūralistinį gydymą, atliekant įvairias intervencijas. Galų gale, būtų galima sukurti kliniškai perspektyvų modelį, kuris suteiktų asmenims tinkamiausią gydymą, atpažintų tuos, kurie gali sirgti atsparia depresija, ir šiems pacientams teiktų sustiprintą priežiūrą ir stebėjimą. Pacientams, kuriems nustatyta atsparumo gydymui rizika, gali būti paskirta kartu taikoma psichologinė ir farmakologinė terapija arba kombinuota farmakoterapija. Kaip spekuliacinį pavyzdį, dalyviams, neturintiems priešuždegiminių citokinų padidėjimo, gali būti nurodyta, kad jie gydys psichologiškai, o ne farmakologiškai, o pogrupis pacientų, kuriems yra ypač didelis uždegimas, gali gauti priešuždegiminį vaistą, padidindami įprastą gydymą. Panašiai kaip stratifikacija, ateityje gali būti įmanoma pritaikyti individualizuotas gydymo ir atrankos strategijas. Pvz., Tam tikram depresija sergančiam asmeniui gali būti žymiai didelis TNF? lygių, tačiau jokių kitų biologinių anomalijų nėra, ir ar jie galėtų pasinaudoti trumpalaikiu gydymu TNF? Individualus gydymas taip pat gali apimti biomarkerio ekspresijos stebėjimą gydymo metu, kad būtų galima sužinoti apie galimus intervencijos pokyčius, reikalingo tęstinio gydymo trukmę arba nustatyti ankstyvus atkryčio žymenis.

Nauji gydymo tikslai

Yra labai daug galimų gydymo būdų, kurie galėtų būti veiksmingi sergant depresija, kurie nebuvo tinkamai ištirti, įskaitant naujas ar pakartotines kitų medicinos disciplinų intervencijas. Kai kurie iš populiariausių taikinių buvo priešuždegiminiai vaistai, tokie kaip celekoksibas (ir kiti ciklooksigenazės-2 inhibitoriai), TNF? antagonistai etanerceptas ir infliksimabas, minociklinas ar aspirinas. Tai atrodo perspektyvu. 178 Antigliukokortikoidų junginiai, įskaitant ketokonazolą179 ir metiraponą, buvo tirti dėl 180, tačiau abu turi šalutinio poveikio trūkumų, o metirapono klinikinis potencialas nėra aiškus. Mifepristonas181 ir kortikosteroidai fludrokortizonas bei spironolaktonas, 182 bei deksametazonas ir hidrokortizonas183 taip pat gali būti veiksmingi gydant depresiją trumpuoju laikotarpiu. Glutamato N-metil-d-aspartato receptorių antagonistai, įskaitant ketaminą, gali būti veiksmingi depresijos gydymo būdai. 184 Omega-3 polinesočiosios riebalų rūgštys daro įtaką uždegiminiam ir metaboliniam aktyvumui ir, atrodo, rodo tam tikrą depresijos efektyvumą.185 Gali būti, kad statinai gali atitinkamais neurobiologiniais keliais turi antidepresantinį poveikį186

Tokiu būdu biocheminis antidepresantų poveikis (žr. Skyrių „Vaistai“) buvo naudojamas klinikinei naudai kitose disciplinose: ypač gastroenterologinėse, neurologinėse ir nespecifinėse simptomų ligose. 188 Antidepresantų priešuždegiminis poveikis gali būti mechanizmo dalis. šios naudos. Taip pat buvo pasiūlyta ličiui sumažinti uždegimą kritiškai per glikogeno sintazės kinazės-3 būdus.189. Dėmesys šiems poveikiams gali būti informatyvus depresijos biomarkerio parašui, o savo ruožtu biomarkeriai galėtų būti pakaitiniai žymenys naujam vaistui kurti.

Dr. Alex'o Jimenezo "Insight"

Depresija yra psichinės sveikatos sutrikimas, pasireiškiantis sunkiais simptomais, turinčiais įtakos nuotaikai, įskaitant prarastą susidomėjimą veikla. Tačiau naujausi tyrimai parodė, kad gali būti įmanoma diagnozuoti depresiją, naudojant ne tik paciento elgesio simptomus. Pasak mokslininkų, norint gerinti paciento bendrą sveikatą ir gerovę, labai svarbu nustatyti lengvai įsisavintus biologinius žymenis, kurie galėtų tiksliau diagnozuoti depresiją. Pavyzdžiui, klinikiniai duomenys rodo, kad asmenims, kuriems yra didelis depresijos sutrikimas arba MDD, kraujyje molekulių acetil-L-karnitinas arba LAS yra žemesni negu sveiki kontroliniai preparatai. Galiausiai, nustatant depresijos biologinius žymenis, gali būti lengviau nustatyti, kam yra pavojus susirgti sutrikimu, taip pat padėti sveikatos priežiūros specialistams nustatyti geriausią depresijos paciento gydymo būdą.

Išvada

Literatūra rodo, kad maždaug du trečdaliai pacientų, sergančių depresija, nepasiekia remisijos į pradinį gydymą, o neatsakymo tikimybė didėja, palyginti su išbandytais gydymo būdais. Neveiksmingos terapijos teikimas turi didelių pasekmių asmeninėms ir socialinėms išlaidoms, įskaitant nuolatinę nelaimę ir prastą gerovę, savižudybės riziką, produktyvumo praradimą ir švaistymą turinčius sveikatos priežiūros resursus. Didžioji depresijos literatūra rodo daugybę biologinių žymenų, kurie gali pagerinti depresijos žmonių gydymą. Be neurotransmiterių ir neuroendokrininių žymenų, kurie daugelį dešimtmečių buvo plačiai paplitę, pastarojo meto įžvalgoje pabrėžiamas uždegiminis atsakas (ir apskritai imuninė sistema), medžiagų apykaitos ir augimo veiksniai, svarbūs depresijai. Tačiau pernelyg dideli kontrastiniai duomenys rodo, kad prieš išsiaiškinant biologinių rodiklių tyrimus galima pagerinti žmonių, sergančių depresija, valdymą ir priežiūrą, yra daugybė iššūkių. Atsižvelgiant į tai, kad biologinės sistemos yra sudėtingos, tuo pačiu ištyrus platų markerių asortimentą didelėse imtyse yra didelė nauda atskleidžiant biologinių ir psichologinių būsenų tarpusavio santykius tarp individų. Galimybė optimizuoti neurobiologinių parametrų ir depresijos klinikinių matavimų matavimą palengvins supratimą. Ši peržiūra taip pat pabrėžia, kad svarbu išnagrinėti potencialiai besikeičiančius veiksnius (pvz., Ligą, amžių, pažintį ir vaistus), kad būtų galima aiškiai suprasti depresijos biologiją ir gydymo atsparumo mechanizmus. Tikėtina, kad kai kurie žymenys parodys didžiausią pažadą prognozuoti gydymo atsaką ar atsparumą konkretiems pacientų pogrupio gydymams, o tuo pačiu metu vertinant biologinius ir psichologinius duomenis gali padidėti gebėjimas perspektyviai identifikuoti pacientus, kuriems yra pavojus dėl blogo gydymo rezultatų. Biologinių rodiklių grupės sukūrimas turi įtakos diagnostikos tikslumui ir prognozei didinti, taip pat individualizuoti gydymą kuo greičiau depresiškoje ligos stadijoje ir kurti veiksmingus naujus gydymo tikslus. Šie padariniai gali būti susiję tik su depresija sergančių pacientų pogrupiais. Šių galimybių kelias papildo neseniai atliktas tyrimų strategijas, skirtas labiau susieti klinikinius sindromus su pagrindiniais neurobiologiniais pagrindais. 6 Be to, kad būtų galima sumažinti nevienalytiškumą, tai gali palengvinti fizinės ir psichinės sveikatos vertinimą. Akivaizdu, kad nors reikia daug darbo, ryšių tarp atitinkamų biologinių žymenų ir depresijos sutrikimų nustatymas turi reikšmingos įtakos depresijos naštos mažinimui individo ir visuomenės lygiu.

Padėka

Ši ataskaita atspindi nepriklausomus tyrimus, kuriuos finansavo Nacionalinis sveikatos tyrimų instituto (NIHR) biomedicinos tyrimų centras Pietų Londone ir „Maudsley NHS Foundation Trust“ bei Londono Kingo koledžas. Išreikštos autorių nuomonės, nebūtinai NHS, NIHR ar Sveikatos departamento.

Išnašos

Atskleidimas. AHY per pastaruosius 3 metus gavo honorarus už kalbas iš Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; mokestis už konsultacijas su Allergan, Livanova ir Lundbeck, Sunovion, Janssen; ir Janssen ir JK finansuojančių agentūrų (NIHR, MRC, Wellcome Trust) mokslinės subsidijos. AJC per pastaruosius 3 metus gavo honorarus už kalbas iš "Astra Zeneca" (AZ), konsultacijų iš Allergan, Livanova ir Lundbeck honoraro, taip pat Lundbeck ir JK finansuojančių agentūrų (NIHR, MRC, Wellcome Trust) mokslinės subsidijos.

Autoriai neteikia jokių kitų interesų konfliktų šiame darbe.

Taigi,Tuo tarpu daugelyje tyrimų buvo rasta šimtai depresijos biomarkerių, tačiau nedaugelis nustatė savo vaidmenį sergant depresija ar kaip tiksliai biologinė informacija galėtų būti naudojama diagnozei, gydymui ir prognozei pagerinti. Tačiau aukščiau pateiktame straipsnyje apžvelgiama turima literatūra apie kitų procesų metu naudojamus biologinius žymenis ir klinikiniai rezultatai palyginami su depresija. Be to, naujos išvados apie depresijos biomarkerius gali padėti geriau diagnozuoti depresiją, kad būtų galima geriau gydyti. Nacionalinio biotechnologijų informacijos centro (NCBI) nurodyta informacija. Mūsų informacijos sritis apsiriboja chiropraktika, stuburo traumomis ir būkle. Norėdami aptarti temą, nedvejodami kreipkitės į daktarą Jimenezą arba susisiekite su mumis adresu915-850-0900.

Kuratorius dr. Alexas Jimenezas

Papildomos temos: nugaros skausmai

Nugaros skausmas yra viena iš labiausiai paplitusių priežasčių, dėl negalios ir praleistų dienų visame pasaulyje. Tiesą sakant, nugaros skausmas buvo priskirtas kaip antras dažniausiai pasitaikantis prieglobsčio gydytojo apsilankymų priežastis, kurį viršijo tik viršutinės kvėpavimo takų infekcijos. Maždaug 80 proc. Gyventojų bent kartą per visą savo gyvenimą patirs tam tikrą nugaros skausmą. Stuburas yra sudėtinga struktūra, susidedanti iš kaulų, sąnarių, raiščių ir raumenų, tarp kitų minkštųjų audinių. Dėl to sužalojimai ir (arba) sunkinamosios sąlygos, tokios kaip herniuotieji diskai, galiausiai gali sukelti nugaros skausmo simptomus. Sportiniai sužalojimai ar avarijos traumos dažnai yra dažniausia nugaros skausmo priežastis, tačiau kartais paprasčiausia judesių gali turėti skausmingų rezultatų. Laimei, alternatyvūs gydymo būdai, tokie kaip chiropractic priežiūra, gali padėti sušvelninti nugaros skausmą naudojant nugaros smegenų reguliavimą ir rankines manipuliacijas, galiausiai pagerindami skausmo malšinimą.

KITA SVARBIAMA TEMA: Nugaros skausmų valdymas

DAUGIAU TEMŲ: PAPILDOMAI: Lėtinis skausmas ir gydymas