Skausmo biochemija

Skausmo biochemija:Visi skausmo sindromai turi uždegimo pobūdį. Uždegiminis profilis gali skirtis kiekvienam žmogui, taip pat gali skirtis vienam asmeniui skirtingu metu. Skausmo sindromų gydymas yra suprasti šį uždegimo pobūdį. Skausmo sindromai gydomi medicininiu, chirurginiu ar abiem būdais. Tikslas yra slopinti / slopinti uždegiminių mediatorių gamybą. Sėkmingas rezultatas yra tas, kuris sukelia mažiau uždegimo ir, žinoma, mažiau skausmo.

Skausmo biochemija

Tikslai:

• Kas yra pagrindiniai veikėjai
• Kokie yra biocheminiai mechanizmai?
• Kokios yra pasekmės?

Uždegimas apžvalga:

pagrindiniai žaidėjai

Kodėl skauda mano petį? Pečių skausmo neuranatominio ir biocheminio pagrindo apžvalga

SANTRAUKA

Jei pacientas klausia, kodėl man skauda petį, pokalbis greitai pereis prie mokslinės teorijos ir kartais nepagrįstų spėjimų. Dažnai gydytojas sužino apie jų paaiškinimo mokslinio pagrindo ribas, pademonstruodamas neišsamų supratimą apie pečių skausmo pobūdį. Ši apžvalga yra sisteminga, kad padėtų atsakyti į pagrindinius klausimus, susijusius su pečių skausmu, siekiant pateikti įžvalgų apie būsimus tyrimus ir naujus pečių skausmo gydymo metodus. Mes ištirsime (1) periferinių receptorių, (2) periferinio skausmo apdorojimo ar „nocicepcijos“, (3) nugaros smegenų, (4) smegenų, (5) receptorių vietą petyje ir (6) vaidmenis. ) peties nervinė anatomija. Mes taip pat svarstome, kaip šie veiksniai gali prisidėti prie peties skausmo klinikinės apraiškos, diagnozės ir gydymo kintamumo. Tokiu būdu siekiame pateikti periferinio skausmo aptikimo sistemos komponentų ir centrinių skausmo apdorojimo mechanizmų, susijusių su peties skausmu, sąveiką, sukeliančią klinikinį skausmą, apžvalgą.

ĮVADAS: GREITAI BŪTINA KRISTINIŲ STIPRINIŲ MOKSLO ISTORIJA

Apskritai dėl skausmo pobūdžio pastarąjį šimtmetį kilo daug diskusijų. XVII a. Descarteso teorija17 pasiūlė, kad skausmo intensyvumas buvo tiesiogiai susijęs su susijusio audinio pažeidimo dydžiu ir kad skausmas buvo apdorojamas vienu atskiru keliu. Daugelis ankstesnių teorijų rėmėsi šia vadinamąja dualistine Dekarto filosofija, matydami skausmą kaip „specifinio“ periferinio skausmo receptoriaus stimuliacijos smegenyse pasekmę. XX a. Įvyko mokslinė kova tarp dviejų priešingų teorijų, būtent specifiškumo teorijos ir modelio teorijos. Descartiano „specifiškumo teorija“ skausmą matė kaip specifinį atskirą jutimo įvedimo būdą su savo aparatu, o „modelio teorija“ manė, kad skausmas atsirado dėl intensyvaus nespecifinių receptorių stimuliavimo. 1 m. Wallas ir Melzackas 20 vartų skausmo teorija pateikė modelio, kuriame skausmo suvokimą moduliavo tiek jutiminis grįžtamasis ryšys, tiek centrinė nervų sistema, įrodymai. Dar vienu didžiuliu skausmo teorijos progresu tuo pačiu metu buvo atrastas konkretus opioidų veikimo būdas. Vėliau naujausi neurovizijos ir molekulinės medicinos pasiekimai labai išplėtė mūsų bendrą supratimą apie skausmą.

Taigi, kaip tai susiję su pečių skausmu?Pečių skausmas yra dažna klinikinė problemair tvirtas supratimas apie tai, kaip kūnas apdoroja skausmą, yra būtinas norint geriausiai diagnozuoti ir gydyti paciento skausmą. Pažangos, susijusios su skausmo apdorojimu, pažanga paaiškina patologijos ir skausmo suvokimo neatitikimą, taip pat gali padėti paaiškinti, kodėl tam tikri pacientai nesureaguoja į tam tikrus gydymo būdus.

PAGRINDINIAI BANGOS BŪDAI

Periferiniai jutimo receptoriai: mechanoreceptorius ir „notociceptorius“

Žmogaus raumenų ir kaulų sistemoje yra daugybė periferinių sensorinių receptorių. Jie gali būti klasifikuojami pagal jų funkciją (kaip mechanoreceptorius, termoreceptorius ar nociceptorius) arba morfologiją (laisvos nervų galūnės arba įvairių tipų kapsuliuoti receptoriai). 5 Skirtingus receptorių tipus galima toliau klasifikuoti pagal tam tikrų cheminių žymenų buvimas. Pavyzdžiui, yra daug skirtingų funkcinių receptorių klasių sutapimų

Periferinio skausmo apdorojimas: „Nocicepcija“

Audinių pažeidimas apima įvairius uždegimo mediatorius, kuriuos išskiria pažeistos ląstelės, įskaitant bradikininą, histaminą, 5-hidroksitriptaminą, ATP, azoto oksidą ir tam tikrus jonus (K + ir H +). Suaktyvinus arachidono rūgšties kelią, susidaro prostaglandinai, tromboksanai ir leuko-trienai. Citokinai, įskaitant interleukinus ir naviko nekrozės faktorių a, bei neurotropinai, tokie kaip nervų augimo faktorius (NGF), taip pat išsiskiria ir yra glaudžiai susiję su uždegimo palengvinimu. 15 Kitos medžiagos, tokios kaip sužadinimo aminorūgštys (glutamatas) ir opioidai ( endotelinas-1) taip pat buvo susijęs su ūminiu uždegiminiu atsaku. 16 17 Kai kurie iš šių agentų gali tiesiogiai suaktyvinti nociceptorius, o kiti - verbuoti kitas ląsteles, kurios paskui išlaisvina kitus palengvinančius agentus. nocicepcinių neuronų normalus įvedimas ir (arba) atsako į įprastai mažesnius nei vidutinis įvestis įdarbinimas vadinamas „periferiniu sensibilizavimu“. 18 paveiksle apibendrinami kai kurie pagrindiniai susiję mechanizmai.

NGF ir trumpalaikio receptoriaus potencialo katijoninio kanalo V 1 nario (TRPV1) porūšio receptoriai turi simbiotinį ryšį, kai kalbama apie uždegimą ir nociceptoriaus jautrinimą. Uždegusiame audinyje gaminami citokinai padidina NGF gamybą. 19 NGF stimuliuoja putliųjų ląstelių histamino ir serotonino (5-HT3) išsiskyrimą, taip pat jautrina nociceptorius, galbūt pakeisdamas A? Savybes. skaidulos taip, kad didesnė dalis tampa nociceptinėmis. TRPV1 receptorius yra pirminių aferentinių skaidulų pogrupyje ir jį aktyvuoja kapsaicinas, šiluma ir protonai. TRPV1 receptorius sintetinamas aferentinio pluošto ląstelės kūne ir pernešamas tiek į periferinius, tiek į centrinius terminalus, kur prisideda prie nociceptinių aferentų jautrumo. Uždegimas sukelia periferinę NGF gamybą, kuri prisijungia prie 1 tipo tirozino kinazės receptorių receptorių ant nociceptoriaus terminalų, NGF tada transportuojamas į ląstelės kūną, kur tai lemia TRPV1 transkripcijos reguliavimą ir dėl to padidina jautrumą nociceptoriams. 19 20 NGF ir kiti uždegiminiai mediatoriai taip pat jautrina TRPV1 per įvairius antrinių pranešimų būdų rinkinius. Manoma, kad daugelis kitų receptorių, įskaitant cholinerginius receptorius, a-amino sviesto rūgšties (GABA) receptorius ir somatostatino receptorius, taip pat yra susiję su periferinių nociceptorių jautrumu.

Daugelis uždegiminių mediatorių buvo specialiai susiję su pečių skausmu ir rotatoriaus manžetės liga. 21 Nors kai kurie cheminiai mediatoriai tiesiogiai suaktyvina nociceptorius, dažniausiai lemia paties jutiminio neurono pokyčius, o ne tiesiogiai jį aktyvina. Šie pokyčiai gali priklausyti nuo ankstyvos transliacijos po transliacijos ar uždelstos transkripcijos. Pirmųjų pavyzdžiai yra TRPV25 receptoriaus arba įtampos sukeltų jonų kanalų pokyčiai, atsirandantys dėl fosforilinimo su membrana susijusių baltymų. Pastarųjų pavyzdžiai apima NGF sukeltą TRV1 kanalo gamybos padidėjimą ir kalcio sukeltą tarpląstelinių transkripcijos faktorių aktyvavimą.

Molekulinės mechanizacijos Nociception

Skausmo pojūtis įspėja mus apie tikrus ar gresiančius sužalojimus ir sukelia tinkamas apsaugines reakcijas. Deja, skausmas dažnai pergyvena savo, kaip perspėjimo sistemos, naudingumą, o tampa lėtinis ir sekina. Šis perėjimas į lėtinę fazę apima pokyčius nugaros smegenyse ir smegenyse, tačiau taip pat yra nuostabi moduliacija, kai skausmo pranešimai pradedami pirminio jutimo neurono lygyje. Pastangos nustatyti, kaip šie neuronai aptinka skausmą sukeliančius šiluminio, mechaninio ar cheminio pobūdžio dirgiklius, atskleidė naujus signalizacijos mechanizmus ir priartino mus prie molekulinių įvykių, kurie palengvina perėjimą nuo ūmaus iki nuolatinio skausmo, supratimo.

Nociceptorių neurochemija

Visuose nociceptoriuose dominuoja glutamatas, sukeliantis nerimo nervingumą. Tačiau suaugusiųjų DRG histocheminiuose tyrimuose atskleistos dvi plačios nemeleininto C skaidulų klasės.

Cheminiai keitikliai daro skausmą blogesniu

Kaip aprašyta aukščiau, sužalojimas padidina mūsų skausmo patirtį, didinant nociceptorių jautrumą tiek terminiams, tiek mechaniniams dirgikliams. Šis reiškinys iš dalies kyla iš cheminių mediatorių gamybos ir išleidimo iš pirminio sensorinio terminalo ir iš ne nurinių ląstelių (pavyzdžiui, fibroblastų, stiebo ląstelių, neutrofilų ir trombocitų) aplinkoje 36 (3 pav.). Kai kurie uždegiminės sriubos komponentai (pavyzdžiui, protonai, ATP, serotoninas ar lipidai) gali tiesiogiai keisti nervų sužadinimą, sąveikaujant su nociceptorio paviršiaus jono kanalais, o kiti (pvz., Bradikininas ir NGF) jungiasi prie metabolotinių receptorių ir tarpininkaujant jų poveikiui antrojo pranešimo signalizavimo kaskadomis11. Buvo padaryta didelė pažanga suprasti tokių moduliacinių mechanizmų biochemijos pagrindus.

Tarpląsteliniai protonai ir audinių acidozė

Vietinė audinių acidozė yra svarbus fiziologinis atsakas į sužalojimus, ir su jais susijęs skausmas ar diskomfortas yra gerai koreliuoja su rūgštingumo 37 dydžiu. Rūgšties (pH 5) naudojimas odai sukelia ilgalaikį išleidimą trečdaliu ar daugiau polymodalinių nociceptorių, kurie indukuoja jautrią lauką 20.

Ląsteliniai ir molekuliniai skausmo mechanizmai

Abstraktus

Nervų sistema aptinka ir interpretuoja platų terminių ir mechaninių dirgiklių asortimentą, taip pat aplinkos ir endogeninių cheminių dirginančių medžiagų. Kai intensyvus, šie stimuliatoriai sukelia ūmų skausmą, o nuolatinės traumos metu tiek periferinės, tiek centrinės nervų sistemos sudedamosios dalies skausmo perdavimo būdas pasižymi milžiniškumu, padidina skausmo signalus ir padidina jautrumą. Kai plastiškumas palengvina apsauginius refleksus, jis gali būti naudingas, tačiau kai pokyčiai išlieka, gali atsirasti lėtinio skausmo būklė. Genetiniai, elektrofiziologiniai ir farmakologiniai tyrimai išsiaiškina molekulinius mechanizmus, kuriais remiantis nustatomas, koduojamas ir moduliuojamas kenksmingų dirgiklius sukeliantis skausmas.

Įvadas: Ūmus, palyginti su patvariu skausmu

Pav. 5. Nugaros smegenų (centrinis) jautrumas

1. Glutamato / NMDA receptorių jautrumo sustiprinimas.Po intensyvios stimuliacijos ar ilgalaikio sužalojimo, aktyvuotas C ir A? nociceptoriai išskiria įvairius neurotransmiterius, įskaitant dlutamatą, medžiagą P, su kalcitonino genais susijusį peptidą (CGRP) ir ATP, į išėjimo neuronus, esančius paviršinio nugaros rago I raudonoje. Todėl paprastai tylūs NMDA glutamato receptoriai, esantys postsinapsiniame neurone, dabar gali signalizuoti, padidinti kalcio viduląstelę ir suaktyvinti daugybę nuo kalcio priklausančių signalizacijos kelių ir antrus pasiuntinius, įskaitant mitogenu aktyvintą baltymų kinazę (MAPK), baltymų kinazę C (PKC) , baltymų kinazės A (PKA) ir Src. Ši įvykių pakopa padidins išėjimo neurono jaudrumą ir palengvins skausmo pranešimų perdavimą į smegenis.
2. Disinhibition.Normaliomis aplinkybėmis slopinantys interneuronai (mėlyni) nuolat išskiria GABA ir (arba) gliciną (Gly), kad sumažintų I sluoksnio išėjimo neuronų jaudrumą ir moduluotų skausmo perdavimą (slopinamasis tonas). Tačiau esant sužalojimui, šis slopinimas gali būti prarastas, o tai sukelia hiperalgeziją. Be to, dezinhibicija gali įgalinti neociceptinį mielinuotą A? pirminiai aferentai įjungti skausmo perdavimo grandinę taip, kad paprastai nekenksmingi dirgikliai būtų suvokiami kaip skausmingi. Tai įvyksta iš dalies pašalinus sužadinimo PKC? išreiškiantis interneuronus vidinėje plokštumoje II.
3. Microglial aktyvavimas.Periferinio nervo pažeidimas skatina ATP išsiskyrimą ir chemokino frankalkiną, kuris stimuliuos mikrogialines ląsteles. Visų pirma, dėl purinerginių, CX3CR1 ir į Toll panašių receptorių aktyvinimo ant mikroglijos (purpurinės spalvos) išsiskiria smegenų sukeltas neurotrofinis faktorius (BDNF), kuris, aktyvuojant TrkB receptorius, išreikštus I laminato išėjimo neuronais, skatina didesnį jaudrumą ir sustiprėjęs skausmas reaguojant į kenksmingą ir nekenksmingą stimuliaciją (tai yra hiperalgezija ir alodinija). Suaktyvinta mikroglia taip pat išskiria daugybę citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius? (TNF?), Interleukinas-1? ir 6 (IL-1a, IL-6) ir kiti veiksniai, prisidedantys prie centrinio jautrinimo.

Cheminis uždegimo milieu

Periferinis jautrinimas dažniausiai atsiranda dėl nervų pluošto cheminės aplinkos pokyčių, susijusių su uždegimu (McMahon ir kt., 2008). Taigi audinių pažeidimas dažnai lydimas endogeninių veiksnių, išsiskiriančių iš aktyvuotų nociceptorių ar ne neuronų ląstelių, esančių sužeistoje srityje ar įsiskverbiančių į ją, kaupimo (įskaitant putliųjų ląstelių, bazofilų, trombocitų, makrofagų, neutrofilų, endotelio ląstelių, keratinocitų ir fibroblastai). Kolektyviai. šie veiksniai, vadinami „uždegimo sriuba“, atstovauja daugybei signalinių molekulių, įskaitant neurotransmiterius, peptidus (medžiaga P, CGRP, bradikininas), eikozinoidus ir susijusius lipidus (prostaglandinus, tromboxanus, leukotrienus, endokanabinoidus), neurotrofinus, citokinus. ir chemokinai, taip pat tarpląstelinės proteazės ir protonai. Pažymėtina, kad nociceptoriai ekspresuoja vieną ar daugiau ląstelių paviršiaus receptorių, galinčių atpažinti kiekvieną iš šių uždegimą skatinančių ar algegezinių agentų ir reaguoti į juos (4 pav.). Tokia sąveika padidina nervinio pluošto jaudrumą, padidindama jo jautrumą temperatūrai ar prisilietimui.

Neabejotinai labiausiai paplitęs uždegiminio skausmo mažinimo būdas yra uždegimo sriubos sudedamųjų dalių sintezės ar kaupimosi slopinimas. Tai geriausiai rodo nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai, tokie kaip aspirinas ar ibuprofenas, kurie mažina uždegiminį skausmą ir hiperalgesiją, slopindami prostaglandinų sintezę dalyvaujančias ciklooksigenazes (Cox-1 ir Cox-2). Antrasis būdas yra užblokuoti uždegiminių agentų veiksmus nociceptoriuje. Čia mes paryškiname pavyzdžius, kuriuose pateikiama nauja informacija apie periferinės jautrumo pernešimo mechanizmus arba kurie yra naujų terapinių strategijų, skirtų uždegiminiam skausmui gydyti, pagrindu.

NGF yra geriausiai žinomas dėl savo vaidmens kaip neurotrofinis veiksnys, reikalingas juslinių neuronų išgyvenimui ir vystymuisi embriogenezės metu, tačiau suaugusiesiems NGF taip pat gaminamas nustatant audinių sužalojimą ir yra svarbi uždegiminės srities sudedamoji dalis (Ritner et al. al., 2009). Tarp daugelio mobiliųjų tikslų NGF tiesiogiai veikia peptiderginių C fibro nukiceptorių, kurie išskiria didelį afinitetą NGF receptorių tirozino kinazę, TrkA, taip pat mažo afiniteto neurotrofino receptorius p75 (Chao, 2003, Snider ir McMahon, 1998). NGF sukelia gilų padidėjusį jautrumą šilumai ir mechaniniams stimuliams per du skirtingus mechanizmus. Iš pradžių NGF-TrkA sąveika aktyvina žemutinio signalo perdavimo būdus, įskaitant fosfolipazę C (PLC), mitogeną aktyvinančią baltymo kinazę (MAPK) ir fosfoinositidą 3-kinazę (PI3K). Tai sąlygoja funkcinį tikslinių baltymų potencialą periferiniame nociceptorio terminale, ypač TRPV1, todėl greitai keičiasi ląstelių ir elgesio šilumos jautrumas (Chuang ir kt., 2001).

Nepaisant jų pro-nociceptinių mechanizmų, trukdymas neurotrofino ar citokinų signalizacijai tapo pagrindine uždegiminių ligų ar jų sukeliamo skausmo kontrolės strategija. Pagrindinis būdas apima NGF ar TNF-? poveikis neutralizuojančiu antikūnu. TNF-a atveju tai buvo nepaprastai veiksminga gydant daugelį autoimuninių ligų, įskaitant reumatoidinį artritą, dėl to dramatiškai sumažėjo audinių sunaikinimas ir kartu pasireiškė hiperalgezija (Atzeni ir kt., 2005). Kadangi pagrindiniai NGF veiksmai suaugusiam nociceptoriui pasireiškia uždegimo metu, šio požiūrio pranašumas yra tas, kad hiperalgezija sumažės nedarant įtakos normalus skausmo suvokimas. Iš tiesų anti-NGF antikūnai šiuo metu yra klinikinių tyrimų, skirtų uždegiminių skausmo sindromų gydymui (Hefti ir kt., 2006).

Glutamatas / NMDA receptorių susietoji jautrinimas

Ūminis skausmas yra signalizuojamas glutamato išleidimo iš centrinių nociceptorių gnybtų, sukuriant sužadinimo postinapsticines sroves (EPSCs) antrojo laipsnio nugaros ragų neuronuose. Tai pasireiškia, pirmiausia, aktyvinant postsynaptinį AMPA ir kinezuojant ionotropinių glutamato receptorių potipius. Panašios EPSC subnubsidenticijos postsynaptiniame neurone suminis rezultatas galiausiai paskatins skausmo signalo šaudymą ir perdavimą aukštesnio laipsnio neuronais.

Kiti tyrimai rodo, kad projekcinio neurono pokyčiai savaime prisideda prie disponuojančio proceso. Pvz., Periferinių nervų pažeidimas smarkiai sumažina K + -Cl jungtinį transporterį KCC2, kuris yra būtinas normaliems K + ir Cl-gradientams palaikyti plazmos membranoje (Coull ir kt., 2003). Noreguliuojantis KCC2, kuris yra išreikštas lamina I projekcijos neuronais, sukelia Cl-gradiento pasikeitimą, tokiu būdu, kad GABA-A receptorių aktyvacija dezolarizuoja, o ne hiperpolarizuoja lamina I projekcijos neuronus. Tai, savo ruožtu, padidintų sužadumą ir padidintų skausmo perdavimą. Iš tiesų, farmakologinė blokacija arba siRNR sukeltas KCC2 sumažėjimas žiurkėse sukelia mechaninę alodiniją.

Šaltiniai:

Kodėl mano pečių skauda? Nagų skausmo neuroanatominio ir biocheminio pagrindo apžvalga

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Korinio ir molekulinio skausmo mechanizmai

Allanas I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Greyory Scherrer1 ir Davidas Julius3

1Automijos katedra, Kalifornijos universitetas, San Francisko 94158

2Molekulinės ir ląstelių biologijos skyrius, Kalifornijos universitetas, Berkeley CA 94720 3University of Physiology, Kalifornijos universitetas, San Francisko 94158

Molekulinės nocicepcijos mechanizmai

Davidas Julius * ir Allanas I. Basbaumas

*Ląstelinės ir molekulinės farmakologijos katedra ir �Anatomijos ir fiziologijos katedros bei WM Keck fondo integracinės neurologijos centras, Kalifornijos universitetas San Franciskas, San Franciskas, Kalifornija 94143, JAV (el. paštas: julius@socrates.ucsf.edu)